Genoma y salud

Cómo la capacidad de leer nuestro ADN está revolucionando la medicina

Marcelo Martí

• Editorial: Eudeba
• Año: 2018
• ISBN del libro electrónico: 9789502328140
• Categoría: Ciencias biológicas
• Categoría: Genética y genómica

El futuro ya llegó. La era genómica ha comenzado, y el conocimiento sobre el ADN humano promete cambiar el paradigma de la ciencia médica y llevarnos a una medicina personalizada. Estos avances suscitan interrogantes de orden científico, económico, educativo, político y ético. Este trabajo se propone abrir el juego para intentar descubrir el potencial que tiene la genómica en la salud humana y sumergirnos en los misterios del ADN.

1. Genoma y salud

“Completar la secuencia del genoma humano ofrece una oportunidad única de comprender el rol de los factores genéticos en la salud y enfermedad, y de aplicar este conocimiento para la prevención, diagnóstico y tratamiento.”

Francis Collins, “El futuro de la genómica”. Testimonio ante el Subcomité de Salud del Comité de Energía y Comercio de Estados Unidos, 22 de mayo de 2003.

1.1. ¿Qué es el genoma?

Para comprender cómo se relaciona el genoma con nuestra salud, debemos primero entender qué es el genoma, y por añadidura sus diversos elementos y procesos asociados (genes, ADN, código genético, herencia, etc.). Para ello, aprovecharemos el recurso –ampliamente utilizado– de las analogías. De todas las que hay dando vueltas, la que considero más adecuada es la propuesta por el célebre biólogo y prolífico autor Richard Dawkins, que compara al genoma con una receta de cocina. Una receta que posee las instrucciones para hacer (en sentido biológico) un individuo de la especie a la cual pertenece dicho genoma. En otras palabras, de manera similar a como una receta para hacer una torta de limón permite, siguiendo las instrucciones, hacer una “torta de limón”, el genoma humano contiene la información necesaria para hacer un ser humano, el genoma de la ballena la información para hacer una ballena, el genoma del eucalipto aquella necesaria para hacer un eucalipto y el genoma del virus de la gripe la información para hacer más virus de la gripe.

La analogía de la receta nos permite, además de comprender la función genoma, darnos cuenta enseguida de que el genoma por sí mismo es principal y casi exclusivamente información. Como consecuencia de esta naturaleza ontológica, entonces, del mismo modo en que la receta necesita de un cocinero, ingredientes y utensilios para “hacer” la torta, el genoma requiere de un entorno o ambiente biológico adecuado para el desarrollo de un individuo. En el caso de los humanos, y de la mayoría de los mamíferos, este ambiente lo comprende el útero materno, en el eucalipto la semilla en tierra fértil, y en el virus de la gripe, una célula del individuo al que infecta.

La interacción adecuada entre genoma (receta) y ambiente (cocinero, ingredientes, etc.) es de primordial importancia para un desarrollo sano del individuo, y es cuando ocurre un fallo en el genoma y/o su ambiente que se progresa hacia una enfermedad. Continuando con la analogía, es fácil ver cómo un error en la receta generará una torta defectuosa. Si, por ejemplo, al copiar una receta de Internet, se cambia accidentalmente la palabra “azúcar” por la palabra “sal”, seguramente la torta sea poco sabrosa. O si se omite la instrucción para agregar polvo de hornear, la torta tendrá una consistencia inadecuada. Análogamente, si el genoma se modifica de manera significativa o se omite una instrucción importante, el resultado será un individuo que consideraremos enfermo. También es evidente que aun con las instrucciones adecuadas (receta o genoma), una errónea interacción con el ambiente producirá un resultado defectuoso. Por ejemplo, un exceso de tiempo de cocción producirá una torta quemada, así como una excesiva exposición al sol un posible cáncer de piel.

Si bien los casos que hemos presentado como ejemplos son extremos en cuanto a la contribución del genoma (receta) o ambiente al proceso patológico, como veremos más adelante y en estrecha relación con la salud humana, muchas veces es muy difícil, si no imposible, separar ambas contribuciones. Pasemos ahora a la naturaleza física del genoma utilizando otra analogía muy común.

1.2. El genoma como libro

En el siglo XXI muchos (me atrevería a decir casi todos) utilizamos como una palabra más de nuestro vocabulario la sigla ADN. Es una de las tantas siglas, como CD, VIH, ONU, FIFA, OVNI, cuyo significado es tan conocido y universal que no necesita explicación. ¿O sí? De hecho algunas, como ovni, se han convertido en palabras y se escriben siguiendo las normas gramaticales usuales, o sea, en minúsculas en esta oración. Sin embargo, me atrevería a sostener que mientras que la mayoría de estas siglas se refieren a algo específico, como la Organización de las Naciones Unidas (ONU) o el virus del sida (VIH), la sigla ADN es utilizada a la vez como el concepto de una aplicación tecnológica y como un sinónimo de “genoma”. Ejemplos de estos usos son frases como “someten a un ADN al sospechoso de...” o “científicos demuestran que la tendencia de los hombres a hacer zapping estaría en su ADN”. Pero ¿qué es exactamente el ADN?

ADN es la sigla que corresponde a Ácido Desoxirribonucleico, que no es otra cosa que el tipo de molécula (o compuesto químico) del que está hecho nuestro genoma. El ADN es un polímero (1) lineal de nucleótidos. En otras palabras, es una cadena cuyos eslabones (los nucleótidos) están dispuestos en fila, cada uno enganchado del mismo modo al eslabón anterior. En el ADN existen cuatro tipos de nucleótidos diferentes, que difieren en una parte que se denomina base nitrogenada. Las 4 posibles bases poseen una estructura química distintiva y son las famosas Adenina, Timina, Citosina y Guanina (A, C, T y G). Supongamos entonces que uno tiene una cadena de ADN formada por 9 nucleótidos. Si uno va mirando el orden de las bases en la cadena, uno puede entonces leer la secuencia de bases, que podría ser GTTACCGAT. Imaginemos ahora una cadena de ADN formada por cerca de 3 mil millones de eslabones, o sea, una sucesión de 3 mil millones de bases, o 3 mil millones de letras, que solo pueden ser A, C, T o G, pero que tienen un orden o secuencia definido. Eso “es” nuestro genoma. Dicho de otro modo, el genoma es una larguísima secuencia de 4 posibles letras, que corresponden a las bases de cada eslabón de una larga cadena de ADN.

Podemos entonces pensar al genoma humano como un libro de 3 mil millones de caracteres de longitud, escrito en un alfabeto de 4 letras posibles (A, C, T y G), y en idioma celular. Con esto último lo que quiero decir es que así como para entender el significado del contenido de un libro escrito en español se necesita ser hispanoparlante, para entender al genoma debemos aprender a hablar en lenguaje celular. Ese conocimiento, como contaremos más adelante, los científicos lo vienen aprendiendo palabra por palabra desde hace unos 60 años. Este libro –el genoma humano– consiste, retomando la analogía culinaria anterior, en el conjunto de instrucciones necesarias para hacer un ser humano. Pero, siguiendo con la literatura, la analogía del libro es significativa porque nos permite entender y asimilar rápidamente muchas propiedades importantes de nuestro genoma.

La primera es que lo esencial del genoma es el contenido de información de su secuencia y no su soporte físico. Por eso, del mismo modo en que un libro puede estar impreso en papel, escrito a mano en un pergamino o en un archivo de tipo pdf, y sin embargo todos reconocemos en cada uno de ellos la Odisea de Homero, un genoma (o parte de él) puede ser copiado, almacenado y leído física o digitalmente, sin que pierda su esencia. Por eso la genómica y la informática son dos disciplinas que se llevan tan bien. De hecho, esta estrecha relación dio lugar a una nueva disciplina, la bioinformática, que en sentido amplio se define como la aplicación de Tecnologías de la Información y Comunicación –las famosas TIC– a datos/problemas biológicos, y cuyos exponentes se encargan de almacenar, analizar y convertir en conocimiento el universo de datos biológicos, principalmente los genómicos.

La segunda es que, del mismo modo en que un libro suele poseer un orden y una estructura donde identificamos capítulos, párrafos, oraciones y palabras (entre otros elementos), también el genoma posee una estructura particular. Por ejemplo, en los seres humanos, el “libro” está dividido en 23 capítulos –los cromosomas– y cada uno de nosotros posee dos copias (ligeramente diferentes) de cada capítulo que provienen cada una de mamá y de papá. Seguramente, podamos entender el libro leyendo una u otra versión, aunque ambas versiones pueden diferir tanto en detalles como en puntos importantes. Nuestro genoma posee además párrafos, que muchas veces son lo que llamamos genes. Y al igual que los párrafos, los genes suelen, en cierto sentido, referir a un concepto o función particular. El genoma también posee palabras, algunas de las cuales tienen el significado de determinar los componentes de las proteínas (como veremos en el capítulo 2), otras significan el equivalente de: “copie el siguiente párrafo” o “empiece a copiar aquí”.

La tercera es que, al igual que los libros, los genomas se vienen copiando y copiando desde los orígenes de la vida de padres a hijos. El proceso de copia nunca está exento de errores y, peor aún, de procesos de edición. Entonces, los distintos genomas de cada uno de nosotros son en realidad “diferentes versiones” del mismo libro. A veces las diferencias son pequeñas, errores de ortografía o de tipeo –la célula, como veremos, es bastante laxa en algunos casos–, que son casi insignificantes. ¿Quién diría, por ejemplo, que el significado de una oración sobre una visita al zoológico cambia al escribir “sebra” en lugar de “cebra”? Otras veces los cambios, aunque igual de pequeños, modifican de manera significativa el contenido. Todos podemos ver la diferencia de significado entre: “¡Qué emoción! Descubrí que tengo 30 mil genes” y “¡Qué emoción! Descubrí que tengo 30 mil yenes”, sobre todo si uno vive en Japón. Nuestros genomas presentan también diferencias que equivalen a cambios, agregados, o pérdida de palabras, oraciones y hasta párrafos enteros. La consecuencia de estas diferencias dependerá, al igual que en un libro, de cuánto estas alteren el significado de la palabra, oración o párrafo en cuestión.

Por último, y quizá cómo el punto más importante de nuestra analogía, con el genoma, al igual que con un libro cualquiera, lo primero que debemos hacer para entenderlo es ¡leerlo! (de cómo hacerlo nos ocuparemos en el capítulo 3). Por ahora, y habiendo descripto al genoma, pasemos ahora al otro tema de este libro que es la salud.

1.3. Genoma y enfermedad

Existen varias maneras de nombrar, clasificar y describir las enfermedades. Una de ellas es, por ejemplo, de acuerdo al órgano al que afectan, como ser cardíacas, pulmonares o nerviosas. También, de acuerdo a los principales signos o síntomas que estas producen, como la anemia falciforme (una enfermedad que afecta los glóbulos rojos de la sangre) o la distrofia muscular (una enfermedad que afecta los músculos). Algunas son caracterizadas además por el tipo de paciente al que afectan de manera selectiva, como la diabetes gestacional o el Alzheimer de aparición temprana. Otra, y quizá la más importante en la era del genoma, es la debida a su causa –etiología–. Así, clasificamos y describimos a las enfermedades como genéticas, infecciosas (virales, bacterianas o parasitarias), del desarrollo, o debido a otras causas particulares. Por último, el “cáncer”, que es un grupo de enfermedades con características y descripción propias. Lo que es importante es que, independientemente del nombre, descripción o clasificación, casi todas las enfermedades tienen, como veremos a lo largo del libro, alguna relación con nuestro genoma.

En las enfermedades genéticas tradicionales, por ejemplo, la causa fundamental es el funcionamiento inadecuado de un gen, que usualmente falla en su capacidad para producir una proteína funcional, o que produce una proteína que adopta un rol nocivo para nuestra salud. La relación entre genoma y salud en estos casos es directa, ya que es una de las instrucciones de nuestro genoma (un gen) el que causa la enfermedad. En las enfermedades infecciosas, la causa es la presencia de un microorganismo patógeno en nuestro cuerpo, y es la relación entre los productos de su genoma y el nuestro lo que determinará quien gane la batalla. En este sentido, conocer ambos genomas provee una herramienta fundamental para saber cómo intervenir. El cáncer es, como veremos más adelante, una enfermedad propia del genoma. Finalmente, en muchos otros casos, incluso en aquellas enfermedades complejas como las cardiovasculares o la diabetes, aunque no parezca evidente, nuestro genoma también juega un rol fundamental ya que son sus productos (proteínas) en interacción con el ambiente (dieta, ejercicio, estado de ánimo) los que determinan su progresión y potencial desenlace. Conocer qué instrucciones o productos de nuestro genoma juegan un rol central en estas enfermedades es uno de los principales desafíos de la era genómica.

Entonces, en un contexto de aumento de nuestro conocimiento de las contribuciones genómicas a cada enfermedad (entendidas estas como el conjunto de instrucciones que el genoma representa y sus productos), resulta sumamente tentador utilizar el conocimiento de nuestro genoma personal como herramienta para su prevención, diagnóstico y tratamiento.

1.4. Medicina genómica

¿Cómo puede contribuir entonces el genoma a mejorar nuestra salud? Todo comienza con el Proyecto Genoma Humano (2) que, por un lado, sentó las bases para la caracterización de las enfermedades a nivel molecular o, dicho de otro modo, en cuanto a su relación con los productos del genoma. Y por otro, fomentó el desarrollo de las tecnologías de secuenciación, que son aquellas desarrolladas y utilizadas para leer los genomas. El resultado de estos avances científico-tecnológicos es que los costos de determinar un genoma humano pasaron de cerca de 100 mil dólares en 2001 a unos pocos miles de dólares en la actualidad. Estos avances son los que hoy permiten pensar en una medicina personalizada o medicina genómica. Pero ¿qué es la medicina personalizada, genómica o de precisión?

La medicina genómica es la disciplina que busca cambiar el paradigma actual de la práctica médica en sus tres aspectos: prevención, diagnóstico y tratamiento. Esta naciente revolución es, sin lugar a dudas, un avance de magnitud comparable o incluso superior al descubrimiento de los antibióticos o la capacidad preventiva de las vacunas.

Cada uno de nosotros es diferente, único, y eso que nos hace únicos es en gran parte nuestro genoma. Volviendo a las metáforas, cada uno de nosotros es una versión diferente del mismo tipo de torta, o una versión diferente del mismo libro. Conocer nuestro genoma, que por definición es personal, nos abre entonces la posibilidad de una prevención de enfermedades acorde a nuestros riesgos y ventajas, a un diagnóstico preciso a nivel molecular de las causas de las patologías que nos afecten y a un tratamiento que tenga en cuenta nuestra individualidad. Esto cambia el modelo clásico de diagnóstico basado en el principio de “síntomas iguales, misma enfermedad”, por un modelo nuevo basado en el de “síntoma + genoma = diagnóstico preciso”. También, y quizá más importante, es que modifica el modelo clásico de tratamiento, basado tradicionalmente en la idea de que existe una relación unívoca enfermedad-fármaco, por uno en el cual el diagnóstico preciso junto con la información de nuestro genoma determinan cual es el mejor fármaco (y en qué dosis) para cada uno. Los efectos del cambio de modelo son profundos, ya que pueden alterar las mismas bases de la relación médico-paciente, del desarrollo farmacológico y del proceso económico-comercial asociado.

La medicina genómica también se relaciona directamente con el concepto de “traslacional”. Este concepto implica el traslado del desarrollo científico a la sociedad de manera directa y eficiente. Entonces, la genómica traslacional sería la disciplina que busca llevar los avances en genómica directo al paciente. Por su complejidad, las disciplinas traslacionales requieren del trabajo en equipos multidisciplinarios cuyos integrantes acepten con humildad que el otro sabe más que uno, y estén dispuestos a dar el salto al vacío que implica aceptar un nuevo paradigma en el ámbito laboral. Un cambio radical en el statu quo. Por otro lado, dada su inherente novedad, sus aplicaciones se producen en un marco con un alto grado de incertidumbre y controversia en relación con aspectos éticos, sociales, económicos, políticos, culturales y legales. Estos problemas sociológicos son quizá el principal cuello de botella para el óptimo desarrollo de una medicina personalizada.

Sin embargo, como un tanque que arrolla todo lo que está a su paso, en los últimos cinco años, los éxitos de la medicina personalizada han ido superando dificultades técnicas, económicas y políticas, y, como consecuencia, han convertido a escépticos y detractores en promotores entusiastas. Entre los logros más resonantes, y como describiremos en detalle a lo largo del libro, podemos citar la determinación de nuevos genes/variantes responsables de diversas enfermedades genéticas con el sucesivo acierto en el diagnóstico y posterior tratamiento; la identificación de la causa y propuesta terapéutica de diversas enfermedades raras o poco frecuentes; la determinación de la contribución genómica y evaluación del riesgo personal para diversas enfermedades complejas, como las cardiovasculares, la diabetes o el Alzheimer, con la consecuente aparición de nuevas alternativas terapéuticas y de prevención; la caracterización molecular de tumores y la consecuente definición de terapias dirigidas; y por último, pero no menos importante, la determinación de los genomas de nuestros huéspedes (buenos y malos) para el manejo y comprensión de enfermedades infecciosas.

El legado del Proyecto Genoma Humano nos dejó a las puertas de un cambio de paradigma en la práctica médica, que promete una medicina personalizada, basada en el conocimiento de nuestro genoma personal. Sin embargo, que este sueño se haga realidad requiere de una toma de conciencia por parte de toda la sociedad, que evalúe sus riesgos y beneficios a la vez que lo provea de un marco ético-legal y económico adecuado para su desarrollo.

1. Polímero: estructura superior formada por muchas unidades equivalentes, denominadas monómeros, enganchadas entre sí. Por ejemplo, una cadena es un polímero de eslabones.

2. Véase página 36 y ss.

2. Genética y Genómica

“No ha escapado a nuestra atención que el apareamiento específico que hemos postulado sugiere de manera inmediata un posible mecanismo para copiar el material genético.”

James Watson y Francis Crick, “Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid”, Nature, 171(4356), 1953, pp. 737-8.

¡Alto! Antes de seguir leyendo es importante tener en cuenta la siguiente aclaración. Este capítulo posee un breve resumen de las bases de la genética y la biología molecular y presenta algunos conceptos importantes que son utilizados en los capítulos siguientes. Si usted ya posee formación en estas disciplinas, quizá quiera saltearlo (o aprovechar para refrescarlos). Si usted no posee formación, quizá le resulte arduo y complejo (tenga en cuenta que cada uno de estos temas corresponde a una materia entera en diversas carreras universitarias). Pero no desista, los conceptos importantes serán expuestos de nuevo en el marco de ejemplos concretos cuando sean utilizados en los sucesivos capítulos, lo que ayudará a afianzarlos, y además, siempre puede volver a mirarlos aquí.

2.1. ¿Qué es la genética?

Una de las características más notables de los seres vivos es la conservación de las características morfológicas y fisiológicas de generación en generación. Podemos afirmar que, en lín...

Índice

• Portadilla
• Introducción y hoja de ruta
• 1. Genoma y salud
• 2. Genética y Genómica
• 3. Aprendiendo a leer
• 4. El genoma humano vs. mi genoma
• 5. Enfermedades mendelianas
• 6. Enfermedades poco frecuentes
• 7. Genoma y enfermedades comunes y complejas
• 8. Farmacogenómica
• 9. Genómica y cáncer
• 10. Miedos de la era genómica
• 11. Genoma, sociedad y negocios
• Epílogo. Mi genoma personal
• Notas bibliográficas
• Sobre el autor