Farmacocinetica

Utilità nella pratica clinica quotidiana

Federico Pea

• Editore: SEEd Medical Publishers
• Anno: 2007
• Print ISBN: 9788889688175
• eBook ISBN: 9788889688625
• Argomento: Medicina
• Categoria: Infermieristica

Con il progressivo allungamento della vita media, grazie anche alla disponibilità di terapie farmacologiche idonee per il trattamento di numerose patologie croniche, diviene indispensabile saper gestire in modo adeguato le posologie dei farmaci in rapporto alla fisiologia del paziente, alla presenza di comorbidità e ai regimi di politerapia.Questa pubblicazione consente a ogni medico di familiarizzare con alcuni concetti di base che gli permettano di applicare i principi della farmacocinetica nella gestione quotidiana della terapia dei propri pazienti.

1 Farmacocinetica e terminologia

L’utilità della farmacocinetica nella gestione quotidiana della terapia può essere resa più facilmente comprensibile mediante la definizione dei principali parametri farmacocinetici, che sono riassunti nella Tabella I, e la spiegazione del loro significato.

Parametro farmacocinetico	Abbreviazione
Biodisponibilità orale	Fos
Volume di distribuzione	Vd
Clearance plasmatica	CL
Emivita plasmatica di eliminazione	t1/2
Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo	AUC
Concentrazione plasmatica di stato stazionario	Css
Dose di carico	LD
Dose di mantenimento	MD

Tabella I. Principali parametri farmacocinetici

1.1 Biodisponibilità orale (Fos)

La biodisponibilità di un farmaco viene definita come la «frazione di farmaco (F) che, dopo somministrazione per una via diversa da quella endovenosa, raggiunge in forma immodificata (cioè terapeuticamente attiva) il circolo sistemico e la rapidità con la quale lo raggiunge». Il parametro farmacocinetico che meglio consente di definire la F è rappresentato dall’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC), come mostrato in Figura 3.

Figura 3. Curva concentrazione plasmatica-tempo

C max = concentrazione massima; C min = concentrazione minima o pre-dose

L’AUC viene definita come un «parametro quantitativo di esposizione sistemica al farmaco», in quanto ci informa sulla quantità di farmaco presente nell’organismo nell’arco della giornata (AUC24h). Per poter valutare correttamente la F assoluta di un farmaco dopo somministrazione per via orale (Fos) è necessario confrontare l’AUC che si ottiene dopo tale via di somministrazione (AUCos) con quella di riferimento, ovverosia quella ottenibile dopo somministrazione di una stessa dose per via endovenosa (AUCev). Infatti, l’AUCev ha per definizione una F del 100% poiché il farmaco somministrato per via endovenosa viene immesso direttamente nel torrente circolatorio sistemico senza dover essere assorbito. Per una corretta valutazione della Fos si ricorre ad uno studio su pazienti effettuando la somministrazione di una stessa dose del farmaco in due tempi successivi (Figura 4): dapprima per una via (es. ev) effettuando una serie di prelievi di sangue nel tempo al fine di valutare l’AUCev; in seguito, trascorso un periodo di tempo sufficientemente lungo dopo tale somministrazione in modo da consentire la completa eliminazione del farmaco (wash out), si procede alla somministrazione della stessa dose per l’altra via (es. os) e alla valutazione della corrispondente AUCos mediante prelievi seriati di sangue.

Figura 4. Calcolo della biodisponibilità orale di un farmaco

La Fos potrà essere calcolata direttamente dal rapporto delle due AUC, ovvero:

I valori estremi di Fos sono rappresentati da 0 e 100%, rispettivamente quando il farmaco non raggiunge il circolo sistemico (perché è inassorbibile per tale via di somministrazione, come accade per esempio nei farmaci idrosolubili come gli antibiotici beta-lattamici, gli aminoglicosidi e i glicopeptidi) oppure quando lo raggiunge in toto in forma immodificata (ad esempio quando è completamente assorbito senza subire alcuna modifica). Valori intermedi di Fos stanno ad indicare che soltanto una parte del farmaco somministrato per via orale è in grado di raggiungere il circolo sistemico in forma attiva: ciò può essere la conseguenza o di un assorbimento soltanto parziale a livello gastrointestinale oppure di una parziale degradazione metabolica pre-sistemica che si verifica durante il passaggio attraverso la parete intestinale e/o il circolo portale e il fegato (il cosiddetto effetto di primo passaggio).

In realtà, l’assorbimento orale di un farmaco dipende essenzialmente dalle sue proprietà chimico-fisiche, che condizionano la possibilità o meno di attraversare la membrana plasmatica della cellula eucariote (in questo caso della parete intestinale). Soltanto i farmaci liposolubili, infatti, sono in grado di attraversare le membrane cellulari mediante un processo di diffusione passiva secondo gradiente di concentrazione (dall’ambiente più concentrato a quello meno concentrato).

A tale proposito va ricordato che i farmaci sono per la maggior parte elettroliti deboli: sono cioè sostanze che si trovano in una situazione di equilibrio tra una forma dissociata e una forma indissociata in funzione della loro costante di dissociazione (pKa = valore di pH in corrispondenza del quale il farmaco si trova per il 50% in forma dissociata e per il 50% in forma indissociata) e del valore di pH dell’ambiente in cui si trovano. Poiché soltanto la frazione indissociata di un elettrolita debole è sufficientemente liposolubile da poter essere assorbita per diffusione passiva, ne deriva che la quota assorbita risulta essere tanto maggiore quanto più il valore di pKa del farmaco è simile al pH dell’ambiente gastrointestinale.

Conseguentemente, farmaci acidi deboli sono più indissociati in ambiente acido (Figura 5) e vengono quindi meglio assorbiti a livello gastrico, mentre farmaci basi deboli sono meno dissociati in ambiente alcalino (Figura 6) e vengono quindi meglio assorbiti nell’intestino.

Figura 5. Curva di dissociazione di farmaci acidi deboli. Gli acidi sono più assorbibili nello stomaco

Figura 6. Curva di dissociazione di farmaci basi deboli. Le basi sono più assorbibili nell’intestino

Significato clinico della Fos

L’utilità clinica di conoscere la Fos di un farmaco è quella di riuscire a definire l’appropriatezza di un regime posologico quando viene eseguita una terapia “sequenziale”.

Per terapia sequenziale si intende la possibilità di eseguire in tempi successivi, in rapporto alla criticità clinica del paziente, una terapia con uno stesso farmaco per vie di somministrazione diverse, inizialmente per via endovenosa e successivamente per via orale, ma con l’intento di ottenere pari efficacia terapeutica. A tale proposito appare evidente quale sia la finalità di conoscere la Fos di un farmaco: essa infatti rappresenta un fattore fondamentale per definire quale debba essere la posologia da utilizzare per via orale al fine di ottenere una pari esposizione (AUC) e pertanto una pari efficacia rispetto alla via endovenosa (Figura 7).

Figura 7. Calcolo dell’equivalenza posologica

Ad esempio, se AUCos è uguale a AUCev, si utilizzerà per via orale la stessa posologia; se AUCos è pari al 25% di AUCev, la posologia da utilizzarsi per via orale dovrà essere 4 volte superiore a quella endovenosa.

Tali considerazioni consentono di spiegare perché per alcuni farmaci le posologie che si utilizzano per via orale possano essere anche di molte volte superiori rispetto a quelle che si utilizzano per via endovenosa (ad es. ganciclovir).

1.2 Volume apparente di distribuzione (Vd)

Il volume apparente di distribuzione di un farmaco (Vd) corrisponde a un valore fittizio, che viene definito come il «volume che il farmaco occuperebbe nell’organismo se avesse in tutti i distretti corporei la stessa concentrazione che ha nel plasma al tempo 0 dopo somministrazione per bolo endovenoso».

Tale definizione sembra particolarmente complessa, ma in realtà può essere più facilmente compresa da un punto di vista farmacologico clinico se analizzata in dettaglio. Innanzitutto, la scelta della somministrazione del farmaco per bolo endovenoso nello studio del Vd ha lo scopo di circoscrivere l’evento farmacocinetico in modo tale da consentire una valutazione limitata al periodo della distribuzione. Infatti la somministrazione per via endovenosa consente di evitare la fase che precede la distribuzione quando si ricorra all’utilizzo di altre vie di somministrazione, ovvero l’assorbimento, mentre...

Indice dei contenuti

• Colophon
• Introduzione
• 1 Farmacocinetica e terminologia
• 2 Farmacocinetica e politerapia
• 3 Farmacocinetica e regime posologico
• 4 Farmacocinetica e fisiopatologia del paziente
• 5 Farmacocinetica e tecnologia farmaceutica
• 6 Farmacocinetica e farmacogenetica
• 7 Farmacocinetica e farmacodinamica
• 8 Conclusioni
• Bibliografia
• Glossario
• Autore