Cos’è l’epigenetica?
Per parlare di questa nuova disciplina, la prima meta è Thuwal, in Arabia Saudita, dove, sulle sponde del Mar Rosso, affacciato su un santuario marino con la barriera corallina a poche bracciate di distanza, sorge un complesso avveniristico, la King Abdullah University of Science and Technology, più nota come KAUST.
Fortemente voluta da re Abd Allāh, costruita a tempo di record e inaugurata nel 2009 con grandi ambizioni, a pieno regime dovrebbe occupare venticinquemila persone per soli 1300 studenti ripartiti in tre divisioni: Bioscienze e Bioingegneria, Computer e Scienze matematiche, Fisica e Ingegneria.
Grazie a finanziamenti pari a quelli delle tre maggiori università statunitensi messe insieme, il KAUST, già soprannominato il MIT arabo, può contare su dotazioni tecnologiche impressionanti, dal supercomputer più veloce di tutto il Medio Oriente (e uno dei più potenti al mondo) alle apparecchiature di laboratorio più moderne per indagini nel campo delle nanotecnologie, bioingegneria e biomateriali, imaging e genomica.
C’è persino Cornea, un cubo di realtà virtuale che consente di trasformare i dati in ambienti tridimensionali e permette così di immergersi direttamente in una rete neuronale o percorrere le spirali del genoma.
Il KAUST è nato all’insegna del multiculturalismo e della tolleranza, e oggi rappresenta una reale sfida per la modernizzazione del paese, anche perché accoglie le giovani studentesse saudite senza imporre loro le limitazioni che vigono nel resto della nazione.
A guidare questa prestigiosa istituzione è stato chiamato Jean-Lou Chameau, già presidente del Caltech, il California Institute of Technology. Gli studenti che la frequentano sono i migliori rampolli del regno saudita, ma anche giovani arrivati fin qui come assegnisti di ricerca da una settantina di nazioni diverse, soprattutto Cina e India. Tra i 130 docenti già reclutati in tutto il mondo ci sono anche alcuni italiani. Fra loro, Valerio Orlando, direttore del Laboratorio di Epigenetica e Riprogrammazione del Genoma della Fondazione Santa Lucia a Roma, che è stato chiamato a creare e dirigere il nuovo dipartimento di epigenetica, con l’obiettivo di approfondire la conoscenza di base dei meccanismi che permettono l’interazione fra il genoma e l’ambiente.
Professor Orlando, può spiegarci brevemente cos’è l’epigenetica?
Epigenetica è un termine coniato nel 1942 dal biologo e paleontologo inglese Conrad H. Waddington (1905-1975), che la definì come “la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto e pone in essere il fenotipo” (cioè l’insieme delle caratteristiche manifestate da un organismo vivente). Una disciplina, quindi, che studia come differenti fenotipi possano svilupparsi da un medesimo genotipo, in seguito a quelle che potremmo definire “letture diverse”. L’esempio più classico è quello dei gemelli omozigoti – con identico DNA –, che sembrano uguali ma non lo sono, perché l’accumularsi progressivo durante le loro vite di esperienze biologiche e culturali differenti li rende in ogni caso diversi. Tale diversità va ricercata non nella sequenza di DNA, ma in modificazioni chimiche che avvengono nelle regioni regolative del DNA stesso e di componenti a esso associati, il cosiddetto epigenoma, dove il prefisso epi- (dal greco, “su, in alto”) ci ricorda che sta al di sopra del DNA. Lungi dall’essere una piattaforma rigida, l’epigenoma controlla la capacità delle cellule di adattarsi al mutare delle condizioni ambientali, compreso il metabolismo, lo stress e l’invecchiamento, con chiare implicazioni per la comprensione dell’omeostasi tissutale – cioè il processo naturale che tende al mantenimento degli equilibri dei tessuti –, la riprogrammazione cellulare e le malattie associate.
Con il successo del Progetto genoma umano si pensava di aver raggiunto una conoscenza piuttosto completa del DNA, ma è veramente così?
No, ovviamente. Dopo aver “conquistato” il pianeta genoma, rimane irrisolta una delle questioni più importanti in biologia: quali sono i meccanismi responsabili delle variazioni fenotipiche e genetiche che la natura produce. Grazie ai risultati del Progetto Genoma oggi sappiamo con certezza che solo il 5 per cento della sequenza del genoma soddisfa il dogma: 1 gene = 1 proteina. Circa il 98,5 per cento del genoma umano è composto di sequenze che non contengono informazioni per la costruzione di proteine, ovvero che producono molecole di RNA “non-codificante” (l’RNA, o acido ribonucleico, è una molecola, presente nel nucleo di tutte le cellule, che non contiene informazione genetica, ma è chiamata in causa a vario titolo in diversi ruoli di codifica, regolazione ed espressione dei geni). Tali percentuali non comprendono quella metà di genoma composto di sole sequenze ripetute – definito “DNA spazzatura” – ma che sembra svolgere esso stesso un ruolo regolativo. A parte i geni e le sequenze regolatrici conosciute, dunque, il genoma umano contiene ampie regioni di DNA la cui funzione è per lungo tempo rimasta ignota, il che costituisce il vero challenge, la vera sfida per comprendere ed eventualmente rivedere le leggi fondamentali della Genetica e dell’Evoluzione.
Insomma, nel genoma anche la “spazzatura” ha la sua importanza, in un certo senso?
Sì, ora si scopre che questa “spazzatura” potrebbe essere la componente che regola la funzionalità del genoma, in particolare i meccanismi che rendono possibile la comunicazione tra ambiente e genoma. Parliamo di elementi strutturali e chimici che, modificando il DNA o le strutture accessorie che presiedono alla produzione di proteine, determinano nuove proprietà dei geni. Questo livello è lo sfondo che ci dà la reale misura della complessità della regolazione dei geni, che non sono soltanto “macchinari” complessi, come li definiva Jacques Monod, il biologo e filosofo francese Nobel per la medicina nel 1965, nel suo libro Il caso e la necessità. L’analogia più semplice è quella con lo spartito musicale, che rimane lo stesso anche se ogni esecutore può interpretarlo a suo modo e con strumenti differenti. Altri pensano a un testo: le lettere, le parole, le frasi che lo compongono possono essere tradotte in molte lingue diverse, e suscitare emozioni e reazioni differenti in epoche successive.
Una complessità che nasconde una grande ricchezza e molte possibilità. Ma questa complessità è trasmissibile?
È la domanda fondamentale alla quale cerchiamo di dare risposta con le nostre attuali ricerche. Quanta parte del patrimonio di informazioni epigenetiche è trasferita alle generazioni successive? E come? Naturalmente non stiamo parlando solo di generazioni di cellule, ma anche di esseri umani veri e propri. Nel corso della vita, le nostre cellule sono costantemente rimpiazzate da nuove. Quelle più giovani, però, non ricominciano certamente da zero, ma registrano la nostra precedente esperienza biologica e ne accumulano costantemente di nuove: è quanto chiamiamo “memoria cellulare”. Ora ci chiediamo quanta parte di questo genoma, attraverso l’epigenoma, sia in grado di reagire con l’ambiente, registrare i segnali di ciò che sta avvenendo a livello molecolare ed eseguire poi un programma adattativo, in risposta a stimoli diversi come ad esempio situazioni di stress o di prolungata scarsità di cibo. La memoria, dunque, è l’elemento plastico delle cellule, qualcosa che ci consente di interpretare la realtà che ci circonda per riconoscere le situazioni e poi amministrarle nel modo più conveniente.
Dobbiamo cambiare il nostro modo di considerare la memoria: quali esperienze potrebbero essere ricordate e trasmesse?
Nel concetto di “esperienza biologica” possiamo comprendere un ventaglio di eventi molto ampio: c’è la dimensione temporale della nostra storia biologica, che va dal parto alle cure ricevute durante l’infanzia, agli studi compiuti, insomma a tutte quelle esperienze affettive e comportamentali che influiscono in maniera permanente sui circuiti neurali e modellano la personalità di un individuo. Poi ci sono gli effetti derivanti dall’abuso di droghe o alcol, o dall’esposizione a sostanze chimiche dannose: condizioni associate alla cosiddetta “metilazione del DNA”, una risposta dei geni a determinati segnali – trasmessi da gruppi funzionali chiamati appunto metili, costituiti da un atomo di carbonio legato a tre di idrogeno (CH3) – che viene viziata da questo tipo di modificazioni. E infine c’è l’aspetto nutrizionale. Ci sono studi molto interessanti sugli obesi, in particolare su alcuni soggetti che sono stati seguiti prima e dopo che si sottoponessero a interventi di chirurgia bariatrica (la chirurgia dell’obesità), come il bypass gastrico.
Come può essere che una cellula dello stomaco, del cervello o del fegato possa trasmettere quello che ha “vissuto” alla generazione successiva?
Qui c’è un “buco nero” tutto da scoprire. La trasmissione del patrimonio genetico passa attraverso le cellule germinali – cellule che contribuiscono al passaggio del proprio materiale genetico alla prole: l’esempio più banale, semplificando notevolmente, è rappresentato dalle cellule riproduttive dei mammiferi, spermatozoi e cellule uovo –, che però vengono sempre riprogrammate all’atto del concepimento e non hanno necessariamente a che fare con risposte metaboliche (quindi con le trasformazioni chimiche che avvengono nelle nostre cellule). Ciò che ci interessa, di conseguenza, è capire quali meccanismi regolano questo passaggio negli organismi complessi come quello umano. Esistono implicazioni tra genitori e figli che suggeriscono fattori di predisposizione, ma i meccanismi a essi associati non sono noti.
Con l’epigenetica si aprono nuovi scenari: ci aiuterà a trovare nuove cure per le malattie?
È quello che ci auguriamo. Pensiamo ad esempio alle numerose malattie multifattoriali, che dipendono da fattori sia ambientali sia genetici, oppure al fatto che le persone rispondono in modo diverso allo stesso farmaco. Inoltre, è sempre più chiaro che la complessità e la variabilità individuale di patologie ad alto impatto, tra cui quelle neurologiche degenerative e il cancro, non possono essere spiegate considerando unicamente la sequenza del DNA. Le ragioni di queste differenze attualmente si cercano a livello epigenetico, piuttosto che a livello strettamente genetico. Gli studi condotti fino a oggi unicamente sui geni codificanti, sebbene numerosi, non hanno dato risposte soddisfacenti. In campo neurologico, ad esempio, da almeno due decenni non si registrano risultati di rilievo nella ricerca di molecole utili per il trattamento delle patologie più importanti. In una prospettiva terapeutica, l’intervento di modifica del DNA è una strada di difficile realizzazione, non certo dietro l’angolo, mentre riuscire a modularne l’azione per mezzo di farmaci che modifichino fattori epigenomici, come ad esempio l’attività degli enzimi, è senz’altro un obiettivo più raggiungibile. In sostanza, si tratterebbe di capire come dosarli e utilizzarli al meglio, ma in questo campo le ricerche sono numerose e ben documentate.
AL KAUST sono in corso ricerche molto avanzate: in quale direzione sono rivolte?
Mentre la maggior parte delle conoscenze disponibili sui meccanismi epigenetici proviene da studi svolti nel contesto dello sviluppo, sappiamo ancora poco sulla funzione dell’epigenoma nei tessuti adulti, come questo cambia in risposta ad ambiente e tempo. Il focus del nostro laboratorio è proprio indagare il ruolo dell’epigenoma e del genoma non codificante nell’adattamento allo stress, nell’invecchiamento e nella riprogrammazione delle cellule somatiche.
Cosa possiamo aspettarci da questo nuovo modo di considerare il genoma umano e dagli studi a esso ispirati?
Direi che introducono un elemento nuovo di responsabilità personale, ma possono anche fornire argomenti concreti alle politiche volte a promuovere la salute, stili di vita più corretti e una sana alimentazione. E naturalmente, in campo medico, ci aiuteranno a capire perché le risposte ai farmaci sono così diverse.
È abbastanza per spingerci a conoscere meglio la materia, per trovarci preparati davanti ai grandi cambiamenti che ci aspettano. Non possiamo più vedere il nostro corpo come lo vedevamo prima.
I tre pilastri dell’epigenetica
L’epigenetica si fonda su tre fattori molto importanti, ma naturalmente non si esclude la possibilità che in futuro questi fattori possano aumentare. Del resto le scoperte di cui stiamo parlando sono tutte relativamente recenti, e non c’è nulla di più variabile di una branca della scienza in pieno divenire, in continua mutazione.
L’essenza del fenomeno è che ci sono segnali, definiti “segnali epigenetici”, che di fatto regolano l’attivazione e la disattivazione di zone del genoma. Possono essere ereditari e sono certamente un mezzo per trasmettere attraverso la divisione cellulare uno stato attivo o inattivo di parte o parti del genoma.
I tre pilastri dell’epigenetica – metilazione del DNA, RNA, nucleosoma – sono in costante contatto e comunicazione e regolano in maniera armonica e coordinata l’attivazione dei geni.
Proviamo a darne una spiegazione in termini semplici.
Metilazione del DNA: all’interno del codice genetico talvolta si aggiungono piccoli gruppi chimici formati da un atomo di carbonio legato a tre atomi di idrogeno chiamati metili, che aiutano la cosiddetta “repressione genica”, attraverso la quale attivano o disattivano una parte del DNA. Questo avviene principalmente in organismi complessi.
RNA: è un trasportatore in grado di trasferire informazioni genetiche provenienti dal DNA – che non può uscire dal nucleo – alle strutture deputate alla costruzione delle proteine presenti nel citoplasma delle cellule. Si tratta di un elemento estremamente importante. La configurazione attiva / non attiva di alcune parti del genoma può essere paragonata al sistema binario dei computer, dove una serie infinita di 1 e di 0 realizza combinazioni di calcolo in grado di trasformare una semplice continuità o discontinuità elettrica in tutto quello che un computer può fare.
Nucleosoma: è formato da otto proteine attorno alle quali si avvolge il DNA nel nucleo della cellula. Queste proteine, chiamate istoni, possono essere modificate in più punti: le loro modificazioni creano un vero e proprio codice, il quale agisce direttamente su particolari geni definendo se questi ultimi devono essere attivati o no. Si tratta di una funzione determinante nei processi epigenetici più importanti.
L’opera di questi tre elementi si fonde costantemente in una serie enorme di combinazioni possibili, la cui complessità è alla base della complessità stessa degli organismi dei quali fanno parte.
Mi rendo perfettamente conto della difficoltà nello spiegare questo processo, che con molta attenzione ho cercato di rendere per quanto possibile comprensibile ai non addetti ai lavori. Confido nella benevolenza degli esperti, sperando che una traduzione “dall’italiano all’italiano” di questi concetti possa essere utile per poter avvicinare anche semplici appassionati o cronisti come me a un mondo tanto fantastico quanto complesso.
Una storia recente
C’è la forte tentazione di chiedersi se questa collana di zucchero attorcigliato non sia in realtà Dio.
Sono passati oltre sessant’anni da quando James Watson e Francis Crick presentarono al mondo la struttura tridimensionale della doppia elica del DNA, descrivendo in modo completo il meccanismo che porta alla sua duplicazione. Watson era un biologo statunitense di venticinque anni, Crick un fisico britannico di trentasette. Collaboravano d...
