Metabolismo del sistema digestivo, del hígado, de la vesícula y de las vías biliares

En condiciones de salud y en las enfermedades

Lilia del Riesgo Prendes

• Publisher: Editorial Universidad del Rosario
• Year: 2019
• ISBN:
  9789587843477
• Topic: Medicina
• Subtopic: Endocrinologia e metabolismo

La formación del médico general requiere el conocimiento científico del comportamiento del metabolismo de los tejidos y sistemas en condiciones de salud para poder establecer un diagnóstico acertado y las orientaciones adecuadas al surgir fallas de los mismos en el curso de las enfermedades.Por lo tanto, un propósito central de este libro es aportar conocimiento actualizado acerca de las características del metabolismo del sistema digestivo, el hígado y las vías biliares, así como de los mecanismos de adaptación entre estos y los demás tejidos en condiciones fisiológicas que explican la respuesta integrada a las diferentes demandas y mecanismos de señalización en condiciones de salud.En el curso de las enfermedades se producen nuevas adaptaciones de los procesos metabólicos que generalmente son las causas de las complicaciones clínicas, ya que no es posible abarcar toda la diversidad de las enfermedades que comprometen el funcionamiento del sistema digestivo, el hígado y las vías biliares, se han seleccionado las enfermedades de mayor frecuencia a nivel global.Esperamos que este libro aporte al conocimiento sistemático e integrado que todo médico debe poseer del metabolismo humano lo cual debe contribuir al mejor diagnóstico y manejo de sus pacientes.

Capítulo 1

El flujo de materia, de energía e información en el metabolismo

El metabolismo celular

Cuando leemos las definiciones de la palabra metabolismo podemos encontrar, en términos generales, algo así como: “… es el conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en el organismo en las cuales existe intercambio de sustancia, energía e información entre la célula y el entorno, cuando cesa este intercambio, la célula muere”.

Al leerla, podríamos llegar a la conclusión de que “metabolismo” es sinónimo de “vida” y la vida es, precisamente, la que debemos garantizar en nuestra profesión, pero no solo garantizarla —tal cual se ha logrado en la expectativa de vida actual—, sino también garantizar una buena calidad en la vida de las personas que arriban a edades avanzadas y en este aspecto los logros no han sido los mejores.

No debemos aceptar como suficiente que se alcance una edad elevada si este alcance no se acompaña de condiciones físicas y psíquicas saludables; por esta razón, considero que debemos profundizar en los cambios metabólicos que se producen en el envejecimiento celular y encauzar nuestras acciones a que dichos cambios no reduzcan drásticamente las condiciones físicas y psicológicas, así como la capacidad de interacción social de las personas. Por lo anterior y por muchas razones más, el conocimiento del metabolismo celular es tan importante para los médicos.

En los procesos metabólicos se pueden identificar dos grandes vertientes: los procesos anabólicos, en los cuales se sintetizan moléculas complejas a partir de moléculas simples, que además se acompañan de consumo de energía, y los procesos catabólicos, cuyas características difieren de los anteriores.

Es curioso que al hacer esta división se cree una idea del carácter “absoluto” del comportamiento de dichos procesos, cuando en realidad tanto los unos como los otros tienen lugar permanentemente en el organismo, si bien —y es lo que debemos destacar— las condiciones energéticas y la actividad de regulación de las hormonas son las que determinan que predominen unos u otros, de manera tal que durante los períodos interalimentarios, el sueño o la actividad física, condiciones en las cuales “requerimos energía”, predominan procesos que la aportan, y esos son los procesos catabólicos; mientras que en el reposo y después de ingerir alimentos, por razones contrarias a las anteriores, predominan los procesos anabólicos.

Es importante comprender que, por ejemplo, la glicólisis —un proceso catabólico y universal (presente en células aeróbicas y anaeróbicas)— y el ciclo de Krebs —cuyo carácter catabólico es central en el metabolismo de células aeróbicas— están ocurriendo constantemente, lo que varía es la velocidad a la cual ocurren, y esta sí está determinada por las condiciones energéticas celulares y del organismo.

¿Cómo se comporta la velocidad de estos procesos en la actividad física y otras situaciones cotidianas en las cuales hay mayor demanda de energía?

La importancia de las concentraciones de ATP, ADP y P_i

Aunque existen numerosos metabolitos “ricos en energía” en las células, en general, la carga energética celular comúnmente se refiere a las variaciones de las concentraciones del trisfosfato de adenosina (ATP), el difosfato de adenosina (ADP) y el fosfato inorgánico (P_i). Esto se debe a que son metabolitos cuyas concentraciones celulares son mayores que las de los otros metabolitos también ricos en energía y, además, sus concentraciones son inversamente proporcionales; esto significa que cuando aumentan las concentraciones de ATP, disminuyen las de ADP y las del P_i, ya que el primero se sintetiza por la fosforilación del ADP, proceso que consume el P_i (figura 1.1).

Así, cuando hablamos de carga energética elevada, nos referimos a que predominan las concentraciones de ATP. En esta situación, predominarían los procesos anabólicos, que son los que consumen energía, y de manera simultánea estaría disminuida la velocidad de los procesos catabólicos, porque, precisamente y de manera frecuente, el ATP es, entre otros metabolitos, un inhibidor aloestérico de las enzimas reguladoras de estos procesos. Lo contrario sucede cuando predominan las concentraciones de ADP y P_i, ya que en estas situaciones se está consumiendo el ATP y aumentan las concentraciones de ADP y P_i; además, el ADP es activador de las enzimas reguladoras de las principales vías catabólicas y, por lo tanto, aumentaría la velocidad de estos procesos, que son los que aportan energía a la célula y al organismo.

Es importante referir los vínculos entre las concentraciones de ATP, ADP y P_i con las concentraciones relativas de cofactores enzimáticos, como el NAD⁺/NADH.H⁺, el FAD/FADH₂ y el NADP⁺/NADPH.H⁺. Las concentraciones elevadas de ADP y P_i se asocian también con concentraciones elevadas de NAD⁺ FAD y NADP⁺, lo que favorece el predominio de los procesos catabólicos, en los cuales muchas de sus reacciones son oxidativas. Entre tanto, las enzimas deshidrogenasas que utilizan estos cofactores oxidan sus sustratos, transfiriendo los protones a estos cofactores aceptores; mientras que el aumento de las concentraciones de ATP se asocia con una mayor concentración de los cofactores reducidos: FADH₂, NADH.H⁺ y NADPH.H⁺ requisitos de las enzimas que catalizan los procesos anabólicos, cuyas reacciones son reductoras.

Figura 1.1. Representación de la reacción endergónica de biosíntesis de ATP a partir de la fosforilación del ADP con el P_i. Esta es una reacción endergónica y la fuente de energía varía en dependencia de su relación con el proceso metabólico productor de energía de que se trate. Cuando esta reacción es catalizada por la enzima ATP-sintasa mitocondrial, la fuente de energía proviene del gradiente protónico que se genera en la mitocondria, debido a la energía liberada en las reacciones REDOX del transporte de electrones. Como estas reacciones tienen como sustratos los cofactores reducidos productos de las reacciones oxidativas mitocondriales, la síntesis de ATP se denomina fosforilación oxidativa; sin embargo, en las reacciones en las cuales el sustrato es un metabolito rico en energía (como el fosfoenolpiruvato, la succinil-CoA o el 1,3 difosfoglicerato, por ejemplo), la enzima que cataliza la reacción utiliza la energía o la energía y el fosfato para transferir este último a un cofactor aceptor (nucleósido difosfatado como el ADP o el GDP) para la síntesis de ATP o GTP. Por ejemplo, en estos casos, como la energía la aporta el enlace rico en energía del sustrato, el proceso de fosforilación del ADP para formar ATP se denomina fosforilación a nivel del sustrato. Ejemplos de estas reacciones son las catalizadas por las enzimas fosfoglicerato quinasa y piruvato quinasa de la glicólisis y por la enzima succinil-CoA sintetasa del ciclo de Krebs.

Fuente: elaboración propia.

Uno de los principios fundamentales que muestran la evidencia de la aplicación de los conceptos de la termodinámica al metabolismo celular y de los tejidos es el principio del acoplamiento energético, el cual se refiere a las interrelaciones que se dan entre procesos opuestos (catabólicos y anabólicos) y que garantiza la favorabilidad de reacciones que termodinámicamente no lo son, por ser endergónicas, al acoplarse a reacciones que liberan gran cantidad de energía, o exergónicas, lo cual permite que dichos procesos tengan lugar en las células. A esto se suman las específicas condiciones energéticas de los tejidos que garantizan igualmente el predominio de determinados procesos, como las vías metabólicas que se llevan a cabo por reacciones que consumen energía (figura 1.2).

Figura 1.2. Esquema general del metabolismo. Representa el predominio de cada área (procesos anabólicos y catabólicos) en dependencia de las concentraciones del ATP, ADP y P_i, así como de los cofactores enzimáticos. Se destaca la interrelación de procesos a partir del acoplamiento energético que garantiza las adaptaciones del metabolismo.

Fuente: elaboración propia.

Este análisis quedaría muy simplificado si dejamos de tener en cuenta la especialización de los tejidos, es decir, la dotación enzimática de estos. Las adaptaciones del metabolismo en los diferentes momentos del día se llevan a cabo a través del paso de compuestos y moléculas de señalización que se procesan de manera diversa en dependencia de las enzimas que se expresan en cada tejido.

El flujo de carbonos de energía y de información en el metabolismo

Los períodos interalimentarios prolongados y la actividad física de mayor o menor duración e intensidad son situaciones cotidianas frecuentes, en las cuales el organismo tendría una carga energética baja; por lo tanto, y de acuerdo con el análisis del párrafo anterior, predominarían procesos catabólicos. Sin embargo, en el hepatocito se activan procesos como la gluconeogénesis y la cetogénesis, que aportan glucosa y cuerpos cetónicos a los demás tejidos.

Analizando los nombres de estos procesos, podemos comprender que ambos son procesos anabólicos (génesis, en bioquímica, significa síntesis o formación). Entonces, se nos puede crear confusión si no tenemos en cuenta la especialización de los tejidos que explica esta aparente contradicción.

Los diferentes tejidos utilizan las fuentes de energía (los metabolitos denominados combustibles) de manera específica y preferencial. Por ejemplo, y en cualquier momento del día, el hepatocito se nutre de la energía que le aporta la β-oxidación de los ácidos grasos provenientes de la lipólisis del tejido adiposo o de la dieta y la utiliza para numerosos procesos anabólicos que ocurren en él, como la gluconeogénesis. En este proceso se sintetiza glucosa a partir de sustratos diferentes a los glúcidos (el lactato, el glicerol, los aminoácidos y el piruvato, por ejemplo) y el producto final, la glucosa sintetizada, sale del hígado y por vía sanguínea pasa a otros tejidos como el sistema nervioso central y el músculo, entre otros (figura 1.3).

Figura 1.3. La compartimentalización constituye uno de los mecanismos de regulación del metabolismo. Metabolitos de la mitocondria pasan al citosol del hepatocito en condiciones en que predominan las bajas concentraciones plasmáticas de glucosa. La hormona glucagón activa la lipólisis en el tejido adiposo y sus productos pasan al hígado, los ácidos grasos pasan a la β-oxidación que genera energía para la gluconeogénesis y el glicerol aporta los carbonos para este proceso.

Fuente: elaboración propia.

Este es uno de los ejemplos que muestran la relevancia del metabolismo del tejido hepático en el aporte de nutrientes a los demás tejidos en estas condiciones y su dependencia del aporte de los ácidos grasos, producidos en la actividad lipolítica del tejido adiposo, para cumplir esta función.

En el ejemplo anterior se manifestó la compartimentalización como uno de los mecanismos de regulación del metabolismo, ya que determina el flujo de carbonos entre la mitocondria y el citosol hepáticos, que aportan sustratos y energía a un proceso que sintetiza y libera la glucosa al resto de los tejidos: la gluconeogénesis.

Este es un claro ejemplo del flujo de carbonos y energía entre el tejido adiposo, el hepático y el resto de los tejidos en esta situación frecuente. Entonces ¿cómo podemos entender el flujo de información?

El flujo de información está dado en numerosos y diversos eventos que tienen lugar permanentemente en los organismos, entre los cuales podemos citar el reconocimiento molecular enzima-sustrato, el dado por la interacción antígeno-anticuerpo, el reconocimiento molecular que se establece entre los diferentes ácidos ribonucleicos durante la biosíntesis de proteínas, la regulación de procesos metabólicos mediada por los neurotransmisores, entre otros muchos.

Sin embargo, para comprender el flujo de información en la regulación del metabolismo, tendremos que analizar cuál o cuáles biomoléculas se encargan de activar en cada tejido los procesos que garantizan este flujo de carbonos y energía, es decir, cuál o cuáles moléculas “informan” en cada tejido qué procesos se deben activar y mediante qué mecanismos.

Recordemos los eventos asociados a la secreción de una de estas moléculas, la hormona insulina: el estímulo para su secreción es la hiperglucemia (que se produce después de ingerir alimentos). El efecto de la glucosa en la secreción de insulina produce una respuesta bifásica, inicial rápida, y una segunda fase de desarrollo, lento y sostenido.

La glucosa se transporta al interior de las células β-pancreáticas a través del transportador GLUT2; ya en el citosol de estas células es fosforilada y como glucosa-6-fosfato pasa a oxidarse en la glicólisis, con lo cual aumenta la producción de ATP en estas células. El aumento intracelular del ATP cierra los canales de potasio de la membrana con lo cual esta se despolariza y, en respuesta al cambio del potencial de membrana, se abren los canales de calcio, dependientes de voltaje, con lo cual pasa este catión al interior de las células. Así, el aumento de su concentración en el citosol activa la exocitosis de la insulina almacenada en los gránulos citoplasm...