Fast Facts: Ottimizzazione del trattamento delle fluttuazioni motorie nella malattia di Parkinson

Fabrizio Stocchi, Thomas Foltynie, F. Stocchi, T. Foltynie

• Publisher: S. Karger
• Year: 2020
• eBook ISBN: 9783318066302
• Topic: Medicine
• Subtopic: Neurology

Sebbene la terapia dopaminergica rappresenti la forma di trattamento più efficace per i pazienti con malattia di Parkinson (MP), l'uso a lungo termine di questi farmaci è associato a fluttuazioni motorie invalidanti. Poiché i pazienti potrebbero non richiedere spontaneamente assistenza quando si manifestano fluttuazioni, occorre adottare opportune strategie per identificare e alleviare la disfunzione motoria. Questo breve opuscolo intende sensibilizzare il lettore su quanto segue: • le diverse tipologie di fluttuazione motoria, il motivo per cui si manifestano e come riconoscerle • i farmaci eventualmente associabili alla levodopa per ridurre le fluttuazioni • terapie avanzate ed emergenti che consentiranno di migliorare i risultati Nessun paziente è uguale all'altro in termini di progressione della MP o risposta alla terapia. Questa pubblicazione di Fast Facts fornisce ai medici le informazioni necessarie per offrire un'assistenza personalizzata efficace, che migliorerà la qualità di vita dei pazienti. Indice: • Definizioni e fisiopatologia delle fluttuazioni motorie • Agenti che potenziano l'azione della levodopa • Terapie avanzate • Principi di gestione • Direzioni future

1	Definizioni e fisiopatologia delle fluttuazioni motorie

Definizioni

La malattia di Parkinson (MP) è un disordine neurodegenerativo ad evoluzione progressiva, che si manifesta clinicamente come deterioramento della funzione motoria, in particolare tremore a riposo, rigidità e bradicinesia.¹ Dal punto di vista patologico, la malattia è caratterizzata da degenerazione e progressiva perdita di neuroni dopaminergici nigrostriatali, con conseguente riduzione della capacità da parte del cervello di formare, immagazzinare e regolare il rilascio di dopamina,² che rappresenta un prerequisito fondamentale per il controllo della funzione motoria.

L’introduzione della levodopa avvenuta oltre 40 anni or sono ha rivoluzionato il trattamento della disfunzione motoria nei pazienti con MP^3–5 e ancora oggi la levodopa rimane la terapia farmacologica più efficace nell’indurre benefici terapeutici praticamente a tutti i pazienti parkinsoniani nel corso della malattia. Tuttavia, col progredire della malattia la maggior parte dei pazienti affetti da MP in trattamento con terapia dopaminergica sostitutiva cronica per via orale (formulazioni di levodopa tradizionali e dopamino-agonisti) manifesta fluttuazioni motorie (e non motorie) (Tabella 1.1; Figura 1.1).⁶

TABELLA 1.1 Fluttuazioni motorie nella malattia di Parkinson
Prevedibili
Effetto di fine dose (wearing-off)	•Ricomparsa di sintomi (motori e non motori) prima della successiva dose programmata di levodopa •Prima complicanza osservata, che colpisce il 38% dei pazienti entro 2 anni dall’inizio della terapia tradizionale con levodopa^10^,^11
Acinesia al risveglio	•Perdita o compromissione dei movimenti volontari al risveglio, prima dell’effetto terapeutico della prima dose di levodopa
Non prevedibili
Fase ON ritardata	•I sintomi motori della fase OFF persistono più a lungo del previsto dopo l’assunzione di una dose di levodopa
Fase ON parziale	•La dose di levodopa fornisce un beneficio incompleto
Fase ‘no ON’	•Assenza totale di risposta alla singola dose
Fenomeni ON-OFF	•Ritorno inaspettato delle fluttuazioni motorie, senza una chiara relazione con lo schema posologico

Figura 1.1 La levodopa somministrata in fase precoce della malattia migliora i sintomi motori, con conseguente aumento del tempo in fase ON. Col progredire della malattia, la maggior parte dei pazienti sviluppa fluttuazioni motorie e il tempo in fase OFF aumenta, pur mantenendo una buona risposta terapeutica a ogni singola somministrazione di levodopa. Inoltre, a concentrazioni di picco della levodopa si manifesta discinesia. Con la progressione della malattia, la ‘finestra’ del tempo in fase ON si riduce ogni giorno. Adattata da Jankovic et al. 2005.¹²

Fisiopatologia delle fluttuazioni motorie

Riposte a levodopa di breve e lunga durata. La risposta terapeutica alla levodopa è costituita dalla risposta di breve durata (SDR) e dalla risposta di lunga durata (LDR).⁷ La SDR migliora i sintomi parkinsoniani entro alcune ore dalla somministrazione di una singola dose di farmaco ed è imputabile al profilo farmacocinetico della levodopa. La LDR è un effetto antiparkinsoniano sostenuto, derivato dalla somministrazione prolungata di levodopa, della durata di giorni o settimane.

L’insorgenza delle fluttuazioni non è causata da un accorciamento della SDR, ma dal deterioramento della LDR.^8,9 Con la progressione della malattia, i pazienti perdono l’effetto terapeutico graduale del farmaco, con conseguente aumento dell’ampiezza relativa della SDR. In termini clinici, i pazienti sono poi osservati come ‘fluttuanti’, in quanto il grado di beneficio è in funzione dell’ampiezza della SDR (Figura 1.2).

Figura 1.2 Col progredire della malattia di Parkinson, l’ampiezza della risposta di breve durata (SDR) aumenta, mentre quella della risposta di lunga durata (LDR) si riduce. Ciò influisce soprattutto sui livelli pre-dose, non sui livelli di picco, della risposta motoria e le fluttuazioni della risposta motoria diventano evidenti. Il tasso di riduzione della LDR è correlato alla gravità della malattia e alla durata della terapia. Adattata da Stocchi 2009.¹³

Meccanismi pre- e postsinaptici. La levodopa viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi, principalmente all’interno delle terminazioni presinaptiche dei neuroni dopaminergici nel corpo striato del cervello (Figura 1.3). La progressiva perdita di neuroni dopaminergici presinaptici che si verifica nella MP riduce la capacità dello striato di immagazzinare dopamina e di compensare le fluttuazioni di concentrazione plasmatica della levodopa.^14,15

I dopamino-agonisti agiscono direttamente sui recettori postsinaptici della dopamina, eliminando così la necessità di conversione metabolica, immagazzinamento e rilascio (vedere Figura 1.3). Ciò nonostante, il fatto che i pazienti trattati con dopamino-agonisti manifestino anche il cosiddetto effetto di fine dose, o ‘wearing-off’, suggerisce che gli effetti postsinaptici devono contribuire anche all’insorgenza di fluttuazioni.^16,17 Queste variazioni postsinaptiche probabilmente includono complesse alterazioni di geni e proteine a livello dello striato, del recettore di mediazione e dell’attività intracellulare, così come anomalie funziona...

Table of contents

• Copertina
• Pagina del titolo
• Diritto d’autore
• Contenuto
• Elenco delle abbreviazionis
• Introduzione
• 1. Definizioni e fisiopatologia delle fluttuazioni motorie
• 2. Agenti che potenziano l’azione della levodopa
• 3. Terapie avanzate
• 4. Principi di gestione
• 5. Direzioni future
• Risorse utili
• Indice analitico