Methyl-2-chlor-2-cyclopropylidenacetat als vielseitiger Synthesebaustein zum Aufbau neuartiger spirocyclopropanierter Wirkstoffanaloga

,

• Publisher: Cuvillier Verlag
• Year: 2006
• Print ISBN: 9783867270069
• eBook ISBN: 9783736920064
• Edition: 1

Ziel dieser Arbeit war die Synthese verschiedener Spirocyclopropan-substituierter Analoga von biologisch aktiven Naturstoffen. Im ersten Teil der Arbeit wurde mittels unterschiedlicher Synthesestrategien versucht, das Hectochlorin-Analogon 22 zu synthetisieren. Entsprechend der ersten Synthesestrategie sollte ausgehend von Methyl-2-chlor-2-cyclopropylidenacetat (4-Me) zunächst der A-Ring aufgebaut werden und anschließend durch elektrophilen Ringschluß am ungesättigten Amid 29 der B-Ring. Zunächst wurde das MICHAELAddukt 32a durch Reaktion von 4-Me mit dem sekundären Amin 33a synthetisiert. Durch Substitution des Chlors wurde 32a in das entsprechende Azid 40a überführt, welches nach Reduktion mit Zinn(II)-chlorid zum Amin 41a durch Erhitzen zum Diazaspirooctanon 42a cyclisierte. Dieses wurde durch basische Verseifung in 30-cis überführt, welches mit dem ungesättigten sekundären Amin 31 zum Cyclisierungsvorläufer 29 gekuppelt wurde. Diese Kupplung der beiden sterisch gehinderten Komponenten verlief nur bei Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz mit guter Ausbeute. Andere Kupplungsreagenzien lieferten nur eine schlechte oder gar keine Ausbeute. Die Überführung der Säure 30 in das entsprechende Säurechlorid 45-Cl oder Säurefluorid 45-F führte zu keinem verwertbaren Ergebnis. Durch Epoxidierung der Doppelbindung zu 46 und anschließender intramolekularer Epoxidöffnung durch die Amidfunktion sollte das Hectochlorin-Analogon 22 synthetisiert werden. Die Epoxidierung schlug jedoch sowohl mit mCPBA, als auch mit Dimethyldioxiran als Epoxidierungsreagenzien fehl. Statt an der Doppelbindung wurde ein Sauerstoffatom zunächst an anderer Stelle im Molekül eingeführt. Weitere Versuche zum Ringschluß unter Verwendung von Br2, NBS, I2 oder Hg(OAc)2 führten nur zur Zersetzung des Eduktes.