Systemische Neurowissenschaften in der Psychiatrie

Methoden und Anwendung in der Praxis

Oliver Gruber, Peter Falkai, Oliver Gruber, Peter Falkai, Wolfgang Gaebel, Peter Falkai, Wulf Rössler

• Verlag: Kohlhammer
• Jahr: 2013
• ISBN drucken: 9783170220010
• eBook-ISBN: 9783170255425
• Auflage: 1
• Thema: Biowissenschaften
• Thema: Neurowissenschaft

Systemische Neurowissenschaften beschäftigen sich mit den Funktionen weit verzweigter Netzwerke von Gehirnregionen, die den Leistungen des Gehirns in Denken, Fühlen und Handeln zugrunde liegen. Die hierbei verwendeten Untersuchungsmethoden werden maßgeblich die Psychiatrie des 21. Jahrhunderts prägen, indem sie die Funktionsstörungen des Gehirns bei psychischen Störungen zugänglich und sichtbar machen.Dieses umfangreiche Standardwerk führender Wissenschaftler stellt diese Methoden im Überblick und insbesondere in ihrer Anwendung in der klinisch-psychiatrischen Forschung und Praxis eindrücklich und verständlich dar.

C Methoden zur Untersuchung von Gehirnfunktionen

4 Funktionelle Magnetresonanztomographie in Ruhe (Ruhe-fMRT)

Martin Walter

4.1 Die Unterscheidung von Resting-State- und aufgabenbasiertem fMRT

In den vergangenen 20 Jahren haben noninvasive Methoden der funktionellen Bildgebung das Bild der neuropsychiatrischen Forschung entscheidend geprägt. Die Möglichkeit, einzelnen Hirnregionen anhand von Oxygenierungsänderungen spezifische funktionelle Relevanz zuzuordnen, führte hierbei zu einer experimentellen Hirnkartierung, welche anhand immer spezifischerer Versuchsanordnungen psychologische Subprozesse einzelnen Aktivierungen in funktionellen Arealen zuordnen konnte. Hierdurch konnten funktionelle Areale im Menschen bestätigt werden, welche bislang nur invasiv in Tiermodellen oder anhand von klinischen Beobachtungen im Rahmen pathologischer Strukturveränderungen im Menschen postuliert wurden. Es konnten darüber hinaus neue funktionelle Areale definiert werden, welche zuvor entweder aufgrund mangelnder Korrespondenz im Tier oder aufgrund ihres zeitlichen Aktivierungsmusters unbekannt waren. Diese neuen Areale, welche in ihrer Ausprägung und Funktionalität eventuell humanspezifisch sind, profitieren daher mitunter am stärksten von der noninvasiven Darstellung. Für die psychiatrische Hirnforschung sind diese Areale wiederum von besonderem Interesse, vor allem, wenn höhere soziale oder kognitive Funktionen mutmaßlich beeinträchtigt sind.

Mit zunehmendem experimentellen Anspruch stieg jedoch die Anforderung an die Probanden wie auch die Patienten, welche trotz ihrer krankheitseigenen Funktionseinschränkung in der Lage sein mussten, die experimentelle Aufgabe in hinreichendem Umfang verstehen und durchführen zu können. Hieraus ergibt sich eine natürliche Limitation für aufgabenbasierte funktionelle Untersuchungen, welche im Umkehrschluss solche Regionen mit möglicherweise besonderer Relevanz nur in dem Umfang untersuchbar machen, wie es die Kooperation oder die Leistungsfähigkeit des Patienten zulässt. Wenn die gewünschte spezifische Aktivierung einer bestimmten Region oder eines definierten Hirnnetzwerks eines Paradigmas bedarf, welches die Kapazitäten des zu untersuchenden Patientenkollektivs übersteigt, kann daher die Möglichkeit der Untersuchung im Patienten trotz verfügbarer Aktivierungsansätze im gesunden Probanden problematisch sein.

Unabhängig von der patientenspezifisch verminderten Performanz ergibt sich aus den hochspezifischen funktionellen Paradigmata in der Praxis eine Festlegung auf einige wenige Funktionen und somit ein relevanter Bias für die Untersuchung von beteiligten neuronalen Mechanismen. Die natürliche Limitation für die Anzahl von möglicherweise betroffenen Subprozessen und somit der Strukturen, in denen funktionelle Veränderungen in einem einzelnen Experiment untersucht werden können, ergibt sich daher aus der Anzahl an experimentellen Kontrollbedingungen oder Faktoren, welche sinnvollerweise kombiniert werden können, um weiterhin eine hinreichende Anzahl von Einzelbeobachtungen über eine vertretbare Dauer zu gewährleisten. Dieses Optimum ist in der Regel unabhängig von der Anzahl möglicher pathophysiolo-gischer Subprozesse oder der Anzahl regionaler Dysfunktionen, die für eine bestimmte Erkrankung relevant oder charakteristisch sind. Daraus ergibt sich direkt, dass aufgabenbasierte funktionelle Untersuchungen meist nur einen bestimmten Aspekt einer komplexen Hirnfunktionsstörung abbilden können. Hierdurch besteht für die neuropsychiatrische Grundlagenforschung die Gefahr eines äußerst relevanten konzeptionellen Bias, welcher auch für mögliche diagnostische Anwendungen eine regional unvoreingenommene Betrachtung der Hirnfunktion erschwert.

4.2 Resting-State-fMRT und Default Mode Netzwerk

Auch die Untersuchung physiologischer Hirnprozesse bei Gesunden, die diesem Problem durch die Integration von immer neuen funktionellen Charakterisierungen in ein wachsendes Gesamtkonzept der funktionellen Neuroanatomie des Menschen entgegentreten könnte, ist prinzipiell dem Problem dieses experimentellen Bias unterworfen. Dieser impliziert für die Beschreibung der Funktionsweise unseres Gehirns das konzeptionelle Risiko der Projektion von –in erster Linie – solchen Funktionen auf die Aktivierung von Hirnarealen, welche sich besonders gut experimentell kontrollieren lassen. Hierdurch ergibt sich die direkte Gefahr, Hirnregionen, welche möglicherweise eine besondere Bedeutung für die aufgabenunabhängige Verarbeitung intrinsisch generierter Prozesse haben, nur unzureichend zu verstehen, oder eher mit solchen Prozessen zu assoziieren, welche diese im Rahmen expliziter Experimentalbedingungen ebenfalls aktivieren.

Interindividuelle Unterschiede in der Funktionsweise solcher Areale, die sich zum Beispiel aus persönlichkeitsassoziierter Disposition ergeben, würden dann mitunter fehlinterpretiert werden. Dies ist im Speziellen für die Funktionsweise eines Netzwerks von Bedeutung, dessen Aktivität beim Auftreten einer external generierten Versuchsbedingung unabhängig von deren spezifischer kognitiver Komponente abnimmt und die höchste Aktivität in Abwesenheit einer bestimmten Aufgabe aufweist. Ein solches Verhalten ist für das sogenannte Default Mode Netzwerk beschrieben (Raichle et al. 2001), welches Regionen des medialen Präfrontalkortex sowie des posterioren cingulären Kortex und des Precuneus sowie Anteile des lateralen Parietalkortex umfasst (

Abb. 4.1) Daraus ergibt sich, dass die Entwicklungen auf dem Gebiet der sogenannten Resting-State-fMRT eng mit der funktionellen Beschreibung von Funktion und Dysfunktion des Default Mode Netzwerks verbunden sind, die in Abwesenheit eines expliziten Versuchsablaufs dessen funktionelle Charakterisierung besser ermöglicht, als es im Rahmen expliziter Manipulation bekannter psychologischer Basisfunktionen der Fall wäre.

4.3 Die Entwicklung der Resting-State-fMRT und wichtige Kritikpunkte

Grundsätzlich handelt es sich bei der Methode des Resting-State-fMRT um eine Gruppe von Analyseverfahren, welche ebenso gut für die Betrachtung von solchen Hirnregionen geeignet ist, die auch durch explizite Versuchsbedingungen aktiviert werden können. Dies ist nicht zuletzt auch daraus ersichtlich, dass die ersten Befunde zu neuroanatomisch strukturierten Ruhefluktuationen in primär motorischen Regionen erarbeitet wurden. Bereits kurze Zeit nach der Erstbeschreibung des BOLD-Kontrastmechanismus und der schnellen Verbreitung experimenteller Ansätze, die aufgabeninduzierte Aktivierungen in einzelnen Hirnregionen sichtbar machen konnten, beobachteten Biswal und Hyde, die sich ursprünglich mit der Charakterisierung und Elimination aufgabenunspezifisches Hintergrundrauschens beschäftigten, dass neben atmungs- und bewegungsassoziierten Störsignalen ein niederfrequentes Rauschen die evozierten Aktivierungen überlagerte, das sich keiner bekannten Störquelle zuzuordnen ließ (Biswal et al. 2005). In der Folge konnten sie, wie auch andere Forscher, in allen Teilen des Gehirns niederfrequente, spontane Signalfluktuationen mit Frequenzen von weniger als 0,1 Herz identifizieren, welche interessanterweise eine hohe räumliche Struktur aufwiesen, die der bis dahin bekannten funktionellen Neuroanatomie sehr ähnelte. Mittels eines fMRT-Experiments, während dessen der Proband möglichst ruhig im MRT liegen und darüber hinaus keine spezifische Aufgabe durchführen sollte, beschrieben sie eine spontane Signalfluktuation im Bereich des primären motorischen Kortex, die in ihrem zeitlichen Verlauf mit Signalfluktuationen in anderen Regionen eines bekannten motorischen Netzwerks, nicht jedoch mit Signalfluktuationen außerhalb dieses Netzwerks, korreliert war.

Diese bedeutende Entdeckung, die den Schluss nahelegte, dass sich die funktionelle Organisation von gleichartig aktivierten Regionen während einer expliziten Aufgabe auch in Abwesenheit dieser Aufgabe nachweisen lässt, war zwar konform mit entsprechenden elektrophysiologischen Ansichten zur Grundaktivität etablierter Netzwerkwerke, stellte aber ein konzeptionelles Problem für gewisse eliminative Ansätze dar, die den Einfluss von aufgabenunabhängigen Effekten zu minimieren suchten. Bereits aus vorherigen PET-Studien war zwar bekannt, dass die aufgabeninduzierten Aktivitätszunahmen nur für einen kleinen Teil der Grundaktivität des Gehirnes verantwortlich zu machen sind (Raichle 2006), allerdings überwog zunächst eine weitverbreitete Skepsis gegenüber der hier beobachteten Resting-State-Konnektivität. In der Folge konnten zahlreiche wichtige Einwände widerlegt werden, wie zum Beispiel eine Korrelation, welche sich durch eine verwandte Vaskularisierung in funktionell assoziierten Regionen ergebe. Auch konnte durch entsprechende Untersuchungen das Argument widerlegt werden, dass hinter der korrelierten Spontanaktivität die gleichen expliziten Prozesse stecken, die dann etwa durch leichte, unwillkürliche motorische Aktivität eine entsprechende (Ko-)Aktivierung und somit eine zeitliche Assoziation von Aktivierungen innerhalb des motorischen Netzwerks bedingen würden. Allerdings lassen sich bis heute derartige Argumente nicht zuletzt aufgrund des vergleichsweise einfachen Versuchsablaufs nicht vollständig entkräften. Im Menschen sind in anderen funktionellen Domänen, insbesondere bei sogenannten »task unrelated thoughts«, also spontanen kognitiven Prozessen, die denen unter expliziter Stimulation ähneln, wichtige Einwände gegen die Interpretation im Sinne einer aufgabenunabhängigen korrelierten Spontanaktivität geblieben. Besonders die Instruktion, eben keine bestimmte kognitive Aufgabe durchzuführen, ist schwer überprüfbar, und jede Überprüfung würde eine direkte Beeinflussung des Ruhezustands darstellen. Eine gewisse Relativierung dieses wichtigen Arguments ergibt sich jedoch aus der Stabilität dieser funktionellen Netzwerke auch unter Anästhesiebedingungen oder bei Patienten mit stark eingeschränktem Bewusstsein. Ein grundsätzlicher biologischer Mechanismus ergab sich auch – unabhängig von kognitiven Prozessen, entgegen anderslautender Instruktion – aus vergleichenden Untersuchungen im Tiermodel, wo ein Verschwinden dieser funktionellen Netzwerke erst bei einer sehr starken Narkosetiefe beobachtet wurde, in der eine unphysiologische Beeinflussung der Nervenaktivität auftritt.

4.4 Resting-State-Netzwerke

Die heutige Popularität der Methode ist nicht unbedingt nur durch das Ausräumen der konzeptionellen Bedenken erklärbar, sondern wird auch durch die faszinierenden Einblicke nahegelegt, die sich durch deren Anwendung bei einer Vielzahl von möglichen Hirnnetzwerken ergeben haben, darunter vor allem dem Default Mode Netzwerk und einzelnen Komponenten eines aufmerksamkeitsassoziierten Netzwerks. Die hohe räumliche Stabilität über einzelne Individuen wurde durch hypothesenarme Ansätze, wie unter Verwendung einer Independent Component Analysis (ICA) gezeigt (Damoiseux et al. 2006), und auch intraindividuell zeigten sich diese Netzwerke über verschiedene Untersuchungszeitpunkte stabil für einzelne Individuen (Zuo et al. 2010). Inzwischen herrscht diesbezüglich daher Übereinkunft, dass für die momentan üblichen räumlichen Auflösungen in fMRT-Studien eine charakteristische Anzahl von Resting-State-Netzwerken (RSN) gefunden werden kann, welche sich in nahezu allen Individuen mit ähnlicher räumlicher Verteilung zeigen. Jedoch findet man individuell typische Unterschiede, so etwa im Vergleich zwischen Männern und Frauen oder in Abhängigkeit von Alter eines Probanden (Biswal et al. 2010). Diese Netzwerke sind hierbei räumlich stark überlappend mit solchen, die anhand von einzelnen experimentellen Aufgaben gefunden wurden, jedoch mit dem Unterschied, dass – anders als in einem klassischen fMRT-Experiment – alle Netzwerke gleichzeitig anhand korrelierter Aktivierungen abgebildet werden können (Smith et al. 2009).

4.5 Anwendung und Methoden der Resting-State-fMRT

Eine Besonderheit des Verfahrens liegt in der meist gleichen Durchführung des tatsächlichen Messdurchgangs in allen aktuellen Studien, wobei die Differenzierung der Ansätze in der Regel auf der Analysenseite liegt. Die somit gut standardisierten Untersuchungen kommen meist mit einer Erhebungsdauer von 5–10 Minuten aus, und es werden übliche funktionelle Sequenzen angewendet, wobei meistens auf eine Ganzhirnabdeckung geachtet wird. Die Instruktionen sehen entweder vor, dass der Proband mit geöffneten Augen auf ein Fixationskreuz blickt oder bei geschlossenen Augen möglichst an »Nichts« denkt. Instruktionsabhängige Unterschiede in den Resting-State-Aktivierungen wurden beschrieben (Benjamin et al. 2010), sodass beim Vergleich von Kollektiven hier in besonderem Maße auf homogene Situationen geachtet werden muss.

Die Auswertung der Resting-State-Daten orientiert sich zunächst an der Präprozessierung, wie sie für andere fMRT-Studien üblich ist. Eine Besonderheit liegt jedoch in der Korrektur für globale Signalschwankungen, die vor allem bei älteren MRT-Geräten gefunden werden. Hierdurch ergibt sich, wie bei der Korrektur für physiologische Variablen wie Atmung oder Herzschlag, eine deutlich Beeinflussung der wichtigsten Variablen der Spontanaktivität, und zwar der Signalkorrelation (Weissenbacher et al. 2009). Bislang besteht keine Einigkeit über die Verwendung der sogenannten »global mean«-Korrektur, allerdings muss davon ausgegangen werden, dass hierdurch die negativen Korrelationen von Spontanaktivitäten deutlich verstärkt (Murphy et al. 2009), wenngleich auch nicht artifiziell produziert werden (Chai et al. 2012). Eine Aussage über eine funktionelle »Antikorrelation«, nach der eine Region immer dann ihre Aktivierung vermindert, wenn eine andere aktiver wird, muss daher vorsichtig und mit Blick auf derartige Präprozessierungen erfolgen.

4.6 Arten der Resting-State-Aktivität

Generell können für die Auswertung von Spontanfluktuationen zwei große Ansätze unterschieden werden: Es werden entweder lokal jeweils nur die Charakteristika eines einzigen Signalverlaufs an ihrem jeweiligen Ort im Gehirn untersucht, oder interregional wird das Verhältnis der Signalverläufe an unterschiedlichen Punkten zueinander beleuchtet. Lokale Ansätze können so zum Beispiel die Amplitude der niederfrequenten Signale oder deren Frequenzverteilung bestimmen. Auch können komplexere Informationen bestimmt werden, wie die fraktale Dimension des Zeitsignals, die wiederum Aussagen über die Art der Ruheaktivität bestimmter Regionen zulassen (Wink et al. 2006). Interregionale Ansätze betrachten hingegen die Konnektivität, das heißt, das Ausmaß der Korrelation der Spontanaktivität, entweder zwischen zwei vordefinierten Regionen, oder aber zwischen einer Region (seed) und allen anderen Punkten im Gehirn. Diese »seedbasierte«-Methode führt zur Generierung von Konnektivitätskarten für jeweils eine Ausgangsregion, die dann entweder zwischen Probanden oder b...

Inhaltsverzeichnis

• Deckblatt
• Titelseite
• Impressum
• Inhalt
• Verzeichnis der Herausgeber und Autoren
• Vorwort
• A Methoden zur Untersuchung des Verhaltens
• B Methoden zur Untersuchung von Gehirnstrukturen
• C Methoden zur Untersuchung von Gehirnfunktionen
• D Elektromagnetische Verfahren zur Untersuchung dynamischer Gehirnprozesse
• E Methoden der molekularen Bildgebung des Gehirns
• F Neuere methodische Ansätze und Entwicklungen
• G Farbteil
• Sachwortverzeichnis