Fertilitätserhalt in der Gynäkoonkologie

Tanja N. Fehm, Markus Fleisch, Jan-Steffen Krüssel, Tanja N. Fehm, Markus Fleisch, Jan-Steffen Krüssel

• Verlag: De Gruyter
• Jahr: 2017
• ISBN drucken: 9783110425178
• eBook-ISBN: 9783110422757
• Auflage: 1
• Thema: Medicina
• Thema: Ginecologia e ostetricia

Dieses Buch vermittelt den behandelnden Gynäkologen, Gynäko-Onkologen und Reproduktionsmedizinern praxisorientiert und gegliedert nach verschiedenen gynäkologischen Tumorentitäten wissenschaftliche Evidenz als Beratungsgrundlage und praktische Empfehlungen zum Thema Fertilitätserhalt.

1Grundlagen und Historie der Fertilitätsprotektion

Alexandra P. Bielfeld

1.1Grundlagen der Fertilitätsprotektion

1.1.1Einleitung

Noch immer ist eine Krebserkrankung die häufigste Todesursache sowohl in ökonomisch schlecht aber auch in gut entwickelten Ländern und damit neben der individuellen persönlichen Tragödie eines der bedeutendsten Probleme des Gesundheitswesens. Schätzungen zufolge, wird das Vorkommen von Krebserkrankungen weltweit weiter ansteigen, da die Weltbevölkerung nicht nur numerisch zunimmt, sondern im Schnitt auch älter wird. Gerade im Bereich der wirtschaftlich weniger gut entwickelten Länder nimmt die Populationsdichte rasant zu, die bereits jetzt schon 82 % der Weltbevölkerung ausmacht. Gekoppelt mit einem in diesen Ländern häufig auftretenden Verhaltensschema, welches Nikotinkonsum, ungesunde Ernährung und körperliche Inaktivität favorisiert steigt das Risiko für Krebserkrankungen in wirtschaftlich schlechter entwickelten Ländern noch weiter an. Diese Belastungsverlagerung zu Ungunsten der Entwicklungsländer hat dazu geführt, dass 57 % aller Krebserkrankungen und 65 % aller Todesfälle durch eine Krebserkrankung dort auftreten. Im Jahr 2012 gab es weltweit, geschätzt durch die International Agengy for Research and Cancer, 14,1 Millionen neu aufgetretene Krebserkrankungen und 8,2 Millionen Todesfälle auf Grund einer bekannten Krebserkrankung [1]. Eine Studie aus den USA zeigt, dass die Krebsinzidenz bei Frauen seit Jahren stabil ist, interessanterweise bei Männern in den letzten Jahren (von 2009–2012) pro Jahr um 3,1 % gesenkt werden konnte, was auf den rapiden Rückgang der Prostatakarzinominzidenz zurückgeführt wurde. Seit 1991 konnte die Anzahl der Todesfälle durch eine Krebserkrankung um 23 % gesenkt werden, was bedeutet, dass 1,7 Millionen Todesfälle bis zum Jahr 2012 weniger aufgetreten sind. Dass die Anzahl der Überlebenden nach einer Krebserkrankung seit Jahren kontinuierlich steigt liegt zum einen daran, dass durch eine Verbesserung der apparativen Technik und Vorsorgeuntersuchungen eine meist frühere Erkennung der Erkrankung möglich wird und auf der anderen Seite durch intensive Forschung die Behandlungsoptionen ebenfalls verbessert wurden [2]. Gerade auch bei der Behandlung von malignen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter wurden immense Fortschritte bei der Diagnostik und Therapie gemacht, so dass mittlerweile die 5-Jahres-Überlebensrate bei 80 % liegt und damit auch insgesamt gute Heilungschancen bestehen. Hauptsächlich erkranken Kinder an Leukämie, Lymphomen, Tumoren des Zentralnervensystems, embryonale Tumoren, Sarkomen des Knoches und der Weichteile sowie Keimzelltumoren. Numerisch bedeutet dies, dass die jährliche Inzidenzrate maligner Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–19 Jahren bei 186,6 pro 1 Million Kindern liegt. Umgerechnet bedeutet dies, dass eines von 285 Kinder die Diagnose maligne Tumorerkrankung vor dem 20. Lebensjahr erhält und – was die Wichtigkeit der fertilitätserhaltenden Maßnahmen gerade in dieser Altersgruppe herausstellt – dass einer von 530 jungen Erwachsenen im Alter zwischen 20 und 39 Jahren Überlebender einer Krebserkrankung ist [3]. Aber gerade die optimierten, teils sehr aggressiven Radio-Chemotherapien, die zu den stark gestiegenen Überlebensraten führen, gehen oftmals mit einer massiven Einschränkung der Fertilität bis zum kompletten Verlust der Gonadenfunktion einher [4]. Dies ist jedoch genau die Patientengruppe, die sich nach der Behandlung ihrer malignen Erkrankung und oftmals vielen Jahren remissionsfreien Lebens, gerne für die Gründung einer Familie entscheiden würde. Daher ist es höchst wichtig, bei Diagnose einer malignen Erkrankung nicht nur die zunächst lebensrettende Therapie, sondern auch Maßnahmen zum bestmöglichen Erhalt der Fertilität zu planen und den Patienten anzubieten. Denn auch wenn sich Patienten nach adäquater Aufklärung über mögliche Maßnahmen gegen fertilitätsprotektive Interventionen entscheiden, konnte gezeigt werden, dass alleine die Beratung schon als psychologisch hilfreich empfunden wird.

1.1.2Auswirkungen der Behandlungsoptionen Chemotherapie/Radiatio auf die Ovarfunktion

Eine der Kernfragen in der Beratung bezüglich fertilitätserhaltender Optionen ist das potentielle Ausmaß der Gonadenschädigung. Dies hängt natürlich zum einen von der geplanten Behandlung (Chemotherapie/Radiatio oder eine Kombination von beiden) ab, aber auch ganz wesentlich, gerade bei Frauen, vom Alter der jeweiligen Patientin. Dies ist darin begründet, dass eine jüngere Patientin in der Regel eine noch deutlich größere Eizellreserve als eine ältere Patientin hat, so dass der relative Verlust von Eizellen bei der älteren Patientin meist gravierender ist. Dies liegt daran, dass die physiologische Erschöpfung der Eizellreserve, die im Durchschnitt mit 38 Lebensjahren die maximale Rate erreicht, dann nur noch etwa 10 % der bei Menarche vorhandenen Eizellen bietet [5]. In Bezug auf die Chemotherapie ist es so, dass jede Art der Chemotherapie gonadotoxisch ist, es aber unterschiedliche Schweregrade zwischen den diversen Chemotherapeutika gibt. Zudem gilt, dass eine radikale Chemotherapie schwerwiegendere Effekte auf die Fertilität hat als eine adjuvante Therapie. Ebenso haben kombinierte Therapieprotokolle einen höheren Einfluss als solche mit einem einzigen Agens. Weitere negative Prädiktoren sind die Länge der Chemotherapiegabe sowie ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI). Für das Mammakarzinom, die häufigste Karzinomerkrankung bei Frauen weltweit, ist bekannt, das die Amenorrhö-Inzidenz nach Gabe einer systemischen Kombinationstherapie, die Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil beinhaltet, bei Patientinnen die jünger als 40 Jahre sind bei 61 % liegt, während Patientinnen die über 40 Jahre alt sind mit 95 % eine deutliche höhere Inzidenz aufweisen [6]. Im Vergleich dazu ist beim Einsatz von Adriamycin in Kombination mit Cyclophosphamid lediglich in 34 % der Fälle mit einer Amenorrhö zu rechnen. Obwohl das Risiko für eine prämature Ovarialinsuffizienz durch eine systemische Therapie mitunter nicht so hoch ist, darf nicht vergessen werden, dass sich an eine initiale Chemotherapie bei Patientinnen mit östrogensensitiven Tumoren eine häufig langjährige endokrine Therapie anschließt, die die ovarielle Reserve weiter reduzieren kann. Ein besonders hohes Risiko für die Entwicklung einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (premature ovarian failure, POF) haben Patientinnen mit einer malignen hämatologischen Tumorerkrankung, da in Vorbereitung für die Knochenmarkstransplantation eine kombinierte Hochdosis-Radio-Chemotherapie angewendet wird, die einen massiven Einfluss auf die ovarielle Reserve hat [7].

Neben der Chemotherapie ist die Strahlentherapie ebenfalls maßgeblich an der Schädigung der Gonaden beteiligt. Dabei hat sich in den letzten Jahren als geschätzte Letaldosis, bei der sich die Follikelanzahl um die Hälfte der Ausgangsanzahl reduziert (LD50), eine Dosis von 2Gy etabliert [8]. Dass das Versagen der ovariellen Funktion durch Strahlentherapie ebenfalls altersassoziiert ist, wurde schon in den 1970er-Jahren beschrieben [9]. Allerdings konnte kürzlich durch den Einsatz von Computertomographietechnik kombiniert mit einem mathematischen Modell differenzierter gezeigt werden, welche Bestrahlungsdosen in Abhängigkeit vom Patientenalter in über 97 % aller untersuchten Patienten zum POF führen werden. Die jeweilige Strahlendosis, die als effektive Sterilisationsdosis (ESD) berechnet wurde, nahm mit steigendem Patientenalter ab. Der Vorteil dieser Methode ist, dass für jeden Patienten an Hand des Alters und der Bestrahlungsdosis eingeschätzt werden kann, ab welchem Lebensalter ein durch die Therapie initiiertes POF eintreten wird [10]. Die klinische Anwendung dieses Modells soll Ärzten in der Beratungssituation daher abzuschätzen helfen, wie groß das reproduktive Fenster für die Patienten ist und welche Maßnahmen dementsprechend ergriffen werden sollten.

1.1.3Therapieoptionen zum Fertilitätserhalt

Die Therapieoptionen zum Erhalt der Fertilität über eine systemische oder lokale Therapie hinaus stellten sich je nach Geschlecht und Alter der betroffenen Patienten sehr unterschiedlich dar. Bei männlichen Jugendlichen und Erwachsenen ist die Kryokonservierung von ejakulierten Spermien durch Masturbation die einfachste und kostengünstigste Methode um eine spätere Vaterschaft zu ermöglichen. So gewonnene und kryokonservierte Spermien können, nach momentanem Kenntnisstand, sogar nach unbegrenzter Lagerungszeit für Maßnahmen der assistierten Reproduktion verwendet werden. Bei Männern mit Azoospermie, die keine Spermien im Ejakulat aufweisen, können durch eine operative Freilegung des Hodens mit anschließender, nach Möglichkeit mikrochirurgischer Spermienextraktion, Spermatozoen entnommen und für spätere Behandlungen mittels assistierter Reproduktion kryokonserviert werden. Für präpubertäre Jungen, deren Spermatogenese noch nicht ausgereift ist, kann derzeit nur im individuellen Heilversuch die operative Hodenbiopsie zur Kryokonservierung angeboten werden, in der Hoffnung, mittels der darin erhaltenen Stammzellen zu einem späteren Zeitpunkt reife Spermien zu generieren [11, 12].

Die Möglichkeiten für Mädchen und Frauen werden in den nachfolgenden Paragraphen beschrieben.

1.1.3.1Konservativ, medikamentöse Ovarprotektion

Bis heute ist nicht letztendlich geklärt, ob eine medikamentöse Zusatzbehandlung mit Gonadotropin releasing Hormone (GnRH)-Agonisten (GnRHa) oder -Antagonisten (GnRHant) einen protektiven Effekt auf die Eierstöcke ausübt. Die Theorie, die initial zum Einsatz des GnRHa geführt hat, beschreibt, dass die resultierende hypopyhsäre Down-Regulation zur temporären Ruhigstellung des Eierstocks und damit zur reduzierten Sensitivität des Gewebes gegenüber toxischen Substanzen führt. Grundsätzlich kann angenommen werden, dass schnell proliferierende Zellen, wie die Granulosazellen besonders sensitiv den toxischen Substanzen gegenü...

Inhaltsverzeichnis

• Cover
• Titelseite
• Impressum
• Vorwort
• Inhaltsverzeichnis
• Autorenverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• 1 Grundlagen und Historie der Fertilitätsprotektion
• 2 Methoden des Fertilitätserhalts
• 3 Gonadotoxizität zytostatischer Therapien
• 4 Fertilitätserhalt unter Berücksichtigung der jeweiligen onkologischen Erkrankungen
• 5 Weiterführende Informationen
• Register