Café, thé, chocolat

Les bienfaits pour le cerveau et le corps

Jean Costentin, Pierre Delaveau

• Éditeur: Odile Jacob
• Année: 2010
• Imprimer l'ISBN: 9782738124203
• ISBN de l'eBook: 9782738197863

En France, chaque année, on boit une trentaine de milliards de tasses de café ! À cela s'ajoute la consommation de divers produits alimentaires ou boissons qui contiennent également de la caféine ou des substances voisines, à effet stimulant, avec le succès des thés et des colas, mais aussi du cacao et du chocolat. Deux éminents universitaires, alliant cultures médicale et pharmaceutique, explorent ici les arcanes de ces substances qui ne font pas nos délices tout à fait par hasard. Mais qu'en est-il vraiment pour notre santé ? Quels sont, au-delà du plaisir apparent, les effets du café, du thé et du chocolat sur notre cerveau, notre humeur ou encore notre appareil digestif, notre système cardio-vasculaire, nos poumons, ainsi que dans des affections telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, l'épilepsie, l'asthme, le diabète et même les cancers ?Les données scientifiques les plus avancées sur ces petites « drogues » du quotidien. Le professeur Jean Costentin est membre des Académies nationales de médecine et de pharmacie. Il a dirigé pendant trente ans une unité de recherche de neuropsychopharmacologie, associée au CNRS. Pierre Delaveau est professeur honoraire de l'université René-Descartes-Paris-V, membre de l'Académie nationale de médecine et ancien président de l'Académie nationale de pharmacie.

Seconde partie

Un peu
de biologie

Chapitre premier

L’adénosie, sa vie,
ses œuvres

« Chaque mue est souffrante et je ne pénètre cette musique que si d’abord j’en ai souffert. »

Antoine de SAINT-EXUPÉRY.

Pourquoi traiter de l’adénosine dans un livre dédié aux café, thé, chocolat ? Précisons d’emblée que les principes actifs majeurs de ces trois produits (les caféine, théophylline et théobromine) agissent en interférant avec certaines des fonctions imparties à une substance endogène et ubiquiste, l’adénosine.

À l’origine l’adénine, a été isolée, à partir de ganglions lymphatiques (adénos en grec). C’est une base purique ou purine – ce terme a été forgé par l’éminent chimiste allemand Hermann Emil Fischer, prix Nobel de chimie en 1902, qui, le premier, en a réalisé la synthèse et montré ses parentés avec divers produits naturels : la guanine, abondante dans les fientes d’oiseaux marins des îles du Chili, le guano, avec la xanthine, avec l’acide urique (forme ultime du métabolisme de ces adénine et guanine opéré par les animaux), mais aussi avec la caféine, la théobromine et la théophylline (particulières au monde végétal). Ces purines participent à la constitution des acides nucléiques, ainsi nommés en raison de leur présence systématique et abondante, sous forme de nucléosides, dans le noyau (nucleus en latin) de toutes les cellules. On parle donc d’acides désoxyribonucléiques (ADN), éléments constitutifs de nos gènes, gardiens très scrupuleux de l’héritage et maîtres des projets de construction ; on parle aussi d’acides ribonucléiques (ARN), qui sont, d’une certaine façon, les exécutants des ordres donnés par les premiers.

Si l’on considère spécialement l’adénine, l’adjonction d’un sucre (ou ose), formé de cinq atomes de carbone, le ribose, aboutit à l’adénosine. L’adénosine est un nucléoside (base purique associée à un ose).

C’est en 1929, dans le Journal of Physiology, que Rury et Szent-György ont attribué à l’adénosine divers rôles physiologiques, en particulier, une action sur le cœur. Depuis lors les recherches la concernant se sont multipliées, produisant des données d’une telle abondance, que leur synthèse se montre difficile. Avant de s’y risquer, il est nécessaire de porter un regard analytique sur l’organisation énergétique des cellules et des tissus, sur les liaisons riches en énergie et sur le concept de récepteur ; toutes ces notions fondamentales constituent une sorte de solfège en prise directe avec la biochimie et la – pharmacologie.

La liaison au phosphore, un support de l’énergie

Les êtres vivants doivent disposer d’énergie durable. Source apparemment inépuisable d’énergie fugace, l’énergie solaire permet aux végétaux verts de biosynthétiser des sucres (encore appelés glucides ou oses), qui constituent les premières étapes de l’accumulation d’énergie durable. Afin que cette énergie soit exploitée par le végétal lui-même, ces sucres doivent être métabolisés ; pour ce faire, ils subissent une phosphorylation préalable (greffe de l’acide phosphorique : PO₄H₃). De façon générale, les « molécules riches en énergie » sont des substances qui comportent une ou plusieurs liaisons phosphate, dont la rupture par hydrolyse (fixation des éléments d’une molécule d’eau) est aisée et s’accompagne d’une très forte libération d’énergie.

L’énergie se trouve donc conservée sous une forme inapparente, dans des combinaisons chimiques. Elle réapparaît de diverses façons, au service de multiples fonctions ; c’est parfois aussi visible que dans la contraction musculaire.

Dans ce concert énergétique une place privilégiée revient au célèbre adénosine triphosphate. Cet ATP, initialement isolé du muscle, est formé d’un nucléoside, constitué d’adénine, liée à un sucre, le ribose. La fonction alcool primaire (-OH) portée par le cinquième carbone de ce ribose, est estérifiée par une chaîne de trois molécules d’acide phosphorique, unies entre elles par deux liaisons dites pyrophosphoriques. Cet ensemble constitue un nucléotide ; pour simplifier, on pourra écrire sa formule :

Adénine-Ribose-O-P~O-P~O-P

Où il apparaît que l’adénine est liée au ribose, et que ce dernier est lié, lui, à trois molécules d’acide phosphorique. Dans cette écriture le symbole ˜ désigne une liaison à haut potentiel énergétique ; c’est dire que son hydrolyse/sa rupture libérera une grande énergie.

Une comparaison triviale peut éclairer cet aspect de la biochimie. Dans un instrument à cordes, tel un piano, les tensions supportées par le cadre peuvent atteindre plusieurs tonnes (une vingtaine dans le cas d’un grand instrument à pieds pour concert). Si le cadre était brusquement détruit, cette tension, tout inapparente au spectateur, provoquerait une redoutable explosion. Dans une molécule telle que l’ATP, la liaison pyrophosphate recèle une grande quantité d’énergie, et c’est sa libération brutale qui explique la force qu’elle communique au muscle lorsqu’il la transforme en énergie mécanique. Cette énergie est mise à profit dans divers autres processus physiologiques qui se déroulent au sein des organismes animaux ; ainsi les sécrétions, les modifications du potentiel électrique d’un versant à l’autre de la membrane cellulaire, des synthèses diverses, des phosphorylations d’enzymes qui en modulent l’activité, etc.

Outre son importance énergétique majeure, l’ATP intervient comme substance de communication ; il est générateur d’informations. Dans certaines régions de l’organisme, l’accroissement local de sa teneur lui permet de se lier à des cibles biologiques, associées à la face externe de la membrane de certaines cellules, communiquant à ces cellules une information qu’elles traduiront par des modifications de leur fonctionnement.

Le rôle de l’ATP dans le dialogue intercellulaire peut procéder aussi de sa participation obligée à la genèse d’un second messager, l’AMPcyclique (ou AMP 3’-5’, ou AMPc).

L’adénosine présente dans l’espace intercellulaire peut être formée à partir de l’ATP libéré par des neurones simultanément à leur neuromédiateur. Dans l’espace intercellulaire (neurones, cellules gliales) des enzymes, des ectonucléotidases, hydrolysent de façon sériée l’ATP en ADP, puis en AMP, et enfin en adénosine.

L’adénosine peut être issue également de l’hydrolyse de l’AMPc, sous les actions successives d’une phosphodiestérase (formant de l’AMP non cyclique, ou AMP 5’), puis d’une ectonucléotidase, détachant l’unique phosphate lié au ribose.

L’adénosine extracellulaire peut avoir d’autres origines que celles que l’on vient d’évoquer. Quoi qu’il en soit, elle n’est pas là comme simple déchet ou scorie de métabolismes variés, elle est porteuse d’informations qu’elle va communiquer aux cellules alentour, en s’adressant à certains de leurs guichets membranaires, les récepteurs de l’adénosine. C’est parce que les méthylxanthines bloquent certains de ces récepteurs, contrariant ainsi certains effets de l’adénosine, que nous nous sommes appesantis quelque peu sur celle-ci, comme nous allons le faire maintenant sur ses récepteurs.

De l’art de communiquer : les récepteurs

Toute grande entreprise humaine doit, pour fonctionner, s’inscrire dans une chaîne organisée de messageries, de réceptions et d’exécutions, toutes harmonieuses. Une communication efficace est nécessaire à une adhésion collective. La nature semble avoir inspiré les techniques modernes de télécommunication, elle qui, à l’échelle moléculaire, a sélectionné des systèmes de donneurs, de vecteurs et de receveurs d’ordres. Ces processus culminent dans les relations interneuronales, dont les neurosciences nous révèlent les florilèges. Au lieu d’être ciblé sur une cellule ou une population cellulaire restreinte, voisine de l’émetteur du messager, le message peut aussi s’adresser à des populations cellulaires diffuses et, de surcroît, distantes du lieu de production du messager, qui a alors statut d’hormone. Ce mot fut proposé par Bayliss et Starling en 1904. Il désigne une substance messagère qui, élaborée par un groupe de cellules d’un organe à sécrétion interne, va atteindre par la circulation sanguine un organe ou un tissu cible, doté de dispositifs de réception spécifiques, les récepteurs. Les récepteurs ont pour fonction de reconnaître spécifiquement une molécule déterminée, qui va se lier à eux (« ligand ») et, du fait de cette liaison, transmettre un message à la cellule. Ces ligands sont, pour les uns, propres à l’économie de l’organisme (ligands endogènes) et, pour les autres, d’origine étrangère à l’organisme ; il s’agit alors de xénobiotiques ; ils peuvent être apportés sous la forme désirée de médicaments ou redoutée de toxiques. La découverte et la caractérisation de ces récepteurs doivent énormément à la mise en évidence des effets singuliers de certains xénobiotiques. Ainsi ont été découverts les récepteurs de la morphine (alcaloïde issu de l’opium et lui-même du pavot) avant de comprendre qu’ils étaient en fait les récepteurs de peptides endogènes, réunis sous le vocable d’endorphines. De même, ont été découverts des récepteurs pour le tétrahydrocannabinol (le principe actif toxicomanogène du chanvre indien/cannabis) avant qu’on comprenne qu’ils étaient en fait les récepteurs de substances endogènes, dérivées de l’acide arachidonique, réunies, elles, sous le vocable d’endocannabinoïdes.

L’activité du récepteur s’exerce directement sur la cellule qui le porte. Ainsi, par exemple, l’occupation d’un récepteur ionotropique par un ligand ouvrira ou fermera directement un canal ionique de la membrane ; il modifiera ainsi la conductance de ce canal, i.e. le nombre d’ions, d’un type déterminé, qui passeront, par unité de temps, d’un versant à l’autre de la membrane cellulaire. S’agissant des récepteurs métabotropiques, leur occupation retentit sur la formation d’un second messager, qui peut être par exemple l’AMPc. Ce processus est à l’origine d’un phénomène d’amplification du signal, puisqu’une seule molécule de ligand, occupant temporairement un seul récepteur, suscite la biosynthèse d’un nombre N de molécules du second messager. Soulignons cependant que, pour qu’une molécule d’un ligand s’associe à un récepteur, il aura fallu instaurer à l’entour de ce récepteur une certaine concentration de ligands, afin qu’une de ces molécules de ligand, parmi les milliers de celles qui sont présentes, ait l’heur, au hasard de ses mouvements browniens (agitation moléculaire), d’entrer en collision avec ce récepteur et de s’y associer temporairement, dans une brève étreinte. Moindre sera l’affinité d’un récepteur pour un ligand, plus grande devra être la concentration de ce dernier pour accroître les chances de leur association (liaison). Cette liaison requise pour que se développe l’action du ligand a été subodorée, il y a plus d’un siècle, par Paul Ehrlich (prix Nobel de biologie en 1908). Il l’exprimait par la formule latine : Corpora non agunt nisi fixata. Pour agir les substances biologiquement actives doivent se lier à des cibles biologiques, qui seront désignées récepteurs.

Les méthylxanthines (MX) que sont les caféine, théophylline, théobromine et paraxanthine n’échappent pas à cette loi générale de la pharmacologie. Pour développer leurs actions, elles se lient, de façon temporaire, à des cibles biologiques endo- ou exocellulaires. On leur connaît en effet des connivences avec quatre types de cibles. Il s’agit d’abord et surtout, c’est-à-dire pour de faibles doses (et donc de faibles concentrations), de récepteurs de l’adénosine, qu’elles bloquent, se comportant donc à leur niveau comme des antagonistes de l’adénosine.

Associés à la face externe de la membrane de plusieurs types de cellules, ces récepteurs sont, sur un mode métaphorique, ces guichets, auxquels viennent frapper certaines substances qui susciteront des modifications au sein de la cellule.

L’évocation sommaire de ces récepteurs conduit à indiquer que ce sont des protéines, constituées de 300 à 600 acides aminés, ancrées dans la membrane cellulaire, exposées aux substances présentes dans les espaces intercellulaires, qui manifestent de l’attrait (affinité) pour une ou quelques-unes d’entre elles (sélectivité). L’étreinte brève d’une de ces molécules avec le récepteur aboutit à la délivrance d’un message, que la cellule va intégrer et à partir duquel, le cas échéant, elle élaborera une réponse.

Il existe une grande variété de récepteurs. Les plus nombreux sont les récepteurs couplés aux protéines G, ou RCPG. À partir de la connaissance du génome humain, on en attend plus de 800 types différents, qui sont à l’écoute d’un nombre environ trois à cinq fois moindre de ligands endogènes potentiels. En d’autres termes, un ligand endogène peut s’adresser à plusieurs types de guichets… pardon, s’associer à plusieurs types de récepteurs.

Ces récepteurs sont constitués d’une longue chaîne d’acides aminés au sein de laquelle on discerne sept séquences, formées chacune de l’enchaînement d’une vingtaine d’acides aminés. Chacune de ces séquences forme une hélice, faite de trois tours de spire, insérée dans l’épaisseur de la bicouche lipidique de la membrane. Ces sept hélices (récepteurs heptahélicoïdaux) se disposent les unes par rapport aux autres tels les éléments d’un barillet de revolver ; elles circonscrivent ainsi une excavation dans laquelle le ligand, au hasard de sa diffusion et de son frétillement moléculaire (« mouvement brownien »), peut s’immiscer et contracter alors des liaisons avec certains radicaux chimiques appartenant aux acides aminés constituant les hélices. Ces sept hélices se donnent la main. La première lève un bras à l’extérieur de la membrane et donc de la cellule, et à son autre extrémité elle donne la main, par une boucle, saillant à la face endomembranaire, à la deuxième hélice. Celle-ci donne la main à la troisième hélice par une boucle ectomembranaire, et ainsi de suite jusqu’à la septième hélice qui, elle, baisse un bras, plus ou moins long selon le type de récepteur considéré, dans le cytoplasme de la cellule. Quand le ligand s’introduit dans l’excavation ménagée entre les hélices, il s’accroche, on l’a dit, par diverses liaisons à certains des radicaux chimiques des acides aminés – exposés à la face interne, qui est accessible, des différentes hélices. Il s’ensuit une déformation de cet édifice, suscitant des transferts de charges électriques, qui vont se manifester au niveau de la troisième boucle endomembranaire (celle qui relie la cinquième à la sixième hélice transmembranaire). C’est à ce niveau que s’effectue la transduction du signal né de cette déformation du récepteur opérée par le ligand, via l’intervention de protéines G. Cela se traduira pour l’adénosine par la modification d’activité d’une enzyme endocellulaire, l’adénylate cyclase, avec pour conséquence, selon le récepteur affecté, une diminution ou au contraire une augmentation de la concentration du produit qu’elle synthétise, l’AMP cylique (AMPc), un second messager (endocellulaire), exprimant l’action du premier messager (exocellulaire), l’adénosine.

Dans les années 1980, lorsque les pionniers de cette nouvelle science, qui analysait dans les cellules les manifestations biochimiques précoces suscitées par l’application de diverses substances, interrogeaient les effets de l’adénosine sur la teneur en AMP cyclique (AMPc), ils distinguèrent deux types de récepteurs : les récepteurs A1, qui faisaient chuter le taux d’AMPc, eu égard à leur couplage à une protéine G inhibitrice (Gi), et les récepteurs A2 qui, eux, augmentaient l’AMPc, car ils étaient couplés à une protéine G stimulatrice (Gs).

De nombreux effets apparurent liés à la mise en jeu de ces récepteurs, ce qui suggérait déjà à J. W. Daly (1982) que les agents affectant ces récepteurs disposeraient d’un important potentiel pharmaco-thérapeutique. Puis, la biologie moléculaire s’en est mêlée, transformant des interprétations logiques en certitudes. Ces récepteurs furent alors clonés ; le gène codant chaque type de récepteur était alors localisé sur le chromosome qui le portait ; le nombre d’acides aminés de chaque récepteur, leur nature, leur enchaînement, les cellules les produisant étaient précisés. De plus, des types supplémentaires de récepteurs de l’adénosine furent caractérisés, aboutissant à la tétralogie suivante : le récepteur A1 ; le récepteur A2a ; le récepteur A2b (Pierce et al., 1992) ; le récepteur A3 (Salvatore et al., 1993, Zhou et al., 1992).

La caféine et le récepteur de la ryanodine

On a caractérisé, au sein des cellules, l’existence d’un canal permettant aux ions calcium (Ca²⁺), qui sont séquestrés à une haute concentration dans un compartiment cellulaire – le réticulum endoplasmique –, d’en sortir. Ce canal est curieusement désigné sous le nom de « récepteur de la ryanodine ». Étrange introduction dans le domaine animal d’une dénomination attachée à une plante jusqu’à présent peu célébrée, Ryania speciosa. C’est un arbrisseau d’Amérique centrale, appartenant à la famille des Flacourtiaceae ; famille – connue pour d’autres raisons, elle réunit des espèces qui fournissent l’huile de chaulmoogra, naguère utilisée contre la lèpre. À partir des racines et tiges de...

Table des matières

• Couverture
• Titre
• Copyright
• Introduction
• Première partie - Un peu d’histoire
• Seconde partie - Un peu de biologie
• Conclusions et perspectives
• Annexe - Formules
• Ouvrages de Jean Costentin chez Odile Jacob