Le 9 mars 1522, une petite assemblée réunie autour du réformateur Ulrich Zwingli mange ostensiblement des saucisses en pleine période de carême, en totale opposition avec les prescriptions alimentaires qui régissent ce temps de renoncement aux plaisirs du monde. La Réforme suisse est lancée.
Emmenée par des figures comme Zwingli, Vadian ou Bullinger et, en Suisse romande, par des personnalités telles que Farel, Viret et Calvin, la Réforme va profondément transformer le paysage religieux et politique de la Suisse moderne. Fondée jusque-là sur sa culture du mercenariat, la réputation de la Confédération sera désormais portée par son statut de centre intellectuel et religieux du protestantisme européen. Mais, à ses marges, la Réforme suisse ne fait pas l'unanimité: en témoignent l'opposition du catholicisme qui lui résiste dans certains cantons et le développement, à Zurich même, du mouvement anabaptiste qui finira par essaimer dans le vaste monde.
Guerres de religion, bûchers, noyades et bannissements marquent ainsi ses premières années. Confrontée à la nécessité de l'apaisement politique et religieux, la Réforme contribue pourtant aussi, mais à son corps défendant, au développement de la culture du compromis helvétique et à l'émergence du pluralisme religieux. Elle participe ainsi à l'entrée de plain-pied de la Confédération dans les temps modernes.