Tossicologia generale e applicata ai farmaci

Lucio G. Costa, Walter Balduini

• Editore: Edra
• Anno: 2015
• ISBN:
  9788821438028
• Argomento: Medicine
• Categoria: Pharmacology

Il volume illustra i principi generali della tossicologia, focalizzandosi in particolar modo sulle problematiche correlate al rischio derivante dall'esposizione ai farmaci.

SEZIONE

1

Tossicologia generale

Walter Balduini

CAPITOLO

Principi generali di tossicologia

1

Definizione e scopo

La tossicologia come scienza e come arte

Indirizzi e aree di specializzazione

Termini e definizioni

Xenobiotici, agenti tossici e tossine

Effetto tossico/Tossicità

Dose

Esposizione

Relazione dose-risposta

Relazioni dose-risposta quantali e graduali

Andamento delle curve dose-risposta

Curve dose-risposta per nutrienti essenziali

Ormesi

Parametri ricavabili dalle curve dose-risposta

Indice terapeutico e margine di sicurezza

Altri parametri ricavabili dalle curve dose-risposta

Potenza ed efficacia

Risposte prive di soglia

Bibliografia

DEFINIZIONE E SCOPO

Una definizione tradizionale della tossicologia è quella di “scienza dei veleni”, dove un veleno è un agente che causa morte immediata o un danno permanente quando un individuo ne è esposto anche a piccole quantità. Questa definizione è evoluta a mano a mano che la comprensione degli effetti tossici delle sostanze è aumentata e oggigiorno la tossicologia è definita come “una scienza multidisciplinare che studia gli effetti avversi che gli agenti chimici possono produrre negli organismi viventi”. Oltre agli effetti avversi degli agenti chimici, la tossicologia studia anche quelli indotti da fenomeni fisici, come radiazioni e rumore. La tossicologia studia questi effetti dal punto di vista qualitativo e quantitativo ponendo in relazione la tossicità con l’entità, la frequenza e la durata dell’esposizione. La tossicologia ha radici antiche (Box 1.1) ed è strettamente connessa alla medicina. La controparte della tossicologica in medicina è la farmacologia, che studia gli effetti benefici e avversi dei farmaci. Gli effetti avversi dei farmaci, chiamati collaterali, sono in realtà gli aspetti tossicologici o indesiderati che a volte si devono sopportare per avere i vantaggi legati al loro uso; i principi fondamentali su cui si basa la farmacologia sono molto simili a quelli della tossicologia.

BOX 1.1BREVE STORIA DELLA TOSSICOLOGIA

La tossicologia è una scienza antica, le cui origini possono essere rintracciate al tempo in cui l’uomo primitivo usava veleni ed estratti vegetali per cacciare, combattere e uccidere. Di seguito sono riportate le principali tappe ed eventi che hanno portato allo sviluppo della tossicologia come oggi la conosciamo.

Antichità (3000 a.C.-90 d.C.)

2696 a.C. − Shen Nung (Cina) Noto per avere assaggiato 365 erbe e per essere morto avvelenato. È considerato il padre della medicina cinese.

1500 a.C. − Papiro di Ebers. Contiene numerose pagine riguardanti anatomia, fisiologia, tossicologia, formule magiche e trattamenti.

850 a.C. − Omero scrive dell’uso delle frecce avvelenate nei racconti epici dell’Iliade e dell’Odissea.

460-377 a.C. − Ippocrate, un medico greco, sviluppa alcune tecniche di osservazione delle malattie e loro trattamento. È considerato il fondatore della medicina moderna.

131-63 a.C. − Re Mitridate VI. Nella speranza di sviluppare resistenza assume piccole quantità di numerosi veleni fin dalla giovane età. Da questo episodio deriva il termine “mitridatico”, che si riferisce alla somministrazione di sostanze tossiche in dosi progressivamente crescenti per creare nell’organismo resistenze via via più efficaci.

82 a.C. − L. Cornelio Sulla. Nel I secolo a.C. a Roma è emanata la Lex Cornelia de sicariis et veneficis, legge contro l’avvelenamento di persone o prigionieri che comprende il divieto di comprare, vendere o possedere veleni.

40-90 d.C. − Dioscoride, farmacologo e medico greco scrive il De Materia Medica, la base della farmacopea moderna.

Medio Evo

673 − Fu inventato il fuoco greco, un antico “napalm” fatto di nafta, calce, zolfo e nitrato di potassio.

994 − Avvelenamento da ergot per il consumo di grano e segale contaminati che causa circa 40.000 morti.

1135-1204 − Mosè Maimonid, filosofo e medico ebreo, scrive il Trattato sui veleni e i loro antidoti.

1193-1280 − Alberto Magno, frate domenicano, scrive sulla compatibilità tra religione e scienza e isola l’arsenico.

1347-1351 − La peste bubbonica e la polmonite pestosa infesta l’Europa causando un altissimo numero di vittime.

Rinascimento (XIV-XVI secolo)

1493-1541 − Paracelso (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim): «Tutte le sostanze sono veleni; non ve n’è nessuna che non lo sia; è la dose che differenzia un veleno da un rimedio».

Paracelso formula diverse teorie che sono ancora parte integrante della tossicologia e della farmacologia. Sostiene che la sperimentazione sia essenziale per studiare gli effetti delle sostanze chimiche e che è importante accertare la specificità delle sostanze chimiche, i loro effetti terapeutici o tossici e distinguere tra le proprietà terapeutiche e quelle tossiche, che sono a volte indistinguibili, eccetto che per la dose. Introduce l’uso del mercurio come farmaco di scelta nel trattamento della sifilide, una pratica medica che lo renderà famoso e che sopravvivrà per oltre 300 anni.

1494-1555 − Giorgio Agricola scrive il De Re Metallica, pubblicato nel 1556, il trattato più completo sulle attività minerarie e metallurgiche.

1640 − William Piso, in Brasile, studia gli effetti del Cephaelis Ipecacuanha, un emetico.

1682 − Re Luigi XIV decreta che agli speziali venga proibito vendere arsenico o sostanze velenose tranne che a persone conosciute.

Settecento

1673-1754 − Richard Meade scrive I meccanismi dei Veleni, dove descrive i veleni dei serpenti e di altri animali e delle piante.

1700 − Nel Devonshire (Inghilterra) si osserva un’elevata incidenza di coliche da piombo dovute a ingestione di sidro contaminato (coliche di Devonshire).

1701 − John Jones (medico inglese) scrive Rivelati i Misteri dell’Oppio in cui sono descritti numerosi trattamenti per l’oppio e la sua dipendenza.

1714-1788 − Percivall Pott, medico inglese, scopre che il catrame causa tumori allo scroto negli spazzacamini.

1742-1760 − Carl Wilhelm Scheele, farmacista e chimico svedese, scopre l’ossigeno, il bario, il cloro, il manganese e il cianuro.

1767 − Felice Fontana, chimico e fisiologo italiano, studia i serpenti velenosi e caratterizza gli effetti del veleno di vipera sul sangue.

1783-1841 − Friedrich Serturner, nel 1803, isola un alcaloide dai semi dell’oppio. Lo chiama “morfina”, da Morfeo, il dio greco dei sogni.

1783-1855 − Francoise Magendie scopre l’emetina e studia gli effetti della stricnina e del cianuro. È considerato il padre della farmacologia sperimentale.

1787-1853 − Matteo J.B. Orfila, un medico spagnolo che lavorava presso l’Università di Parigi, inizia a utilizzare reperti autoptici e analisi chimiche come prova legale di avvelenamento e pone le fondamenta della tossicologia forense. Nel 1813 pubblica Traite des Poisons, che descrive i sintomi da avvelenamento.

Ottocento

1812-1888 − Ascanio Sobrero, un chimico italiano, nel 1847 scopre la nitroglicerina, un potente esplosivo e vasodilatatore. Alfred Nobel fu un suo studente.

1813-1878 − Claude Bernard, fisiologo francese, individua il sito di azione dei curari e studia gli effetti del monossido di carbonio. Il suo trattato Introduction à l’etude de la médicine expérimentale ha dato inizio alla moderna tossicologia.

1820 − Joseph Caventou e Pierre Pelletier, farmacisti francesi, isolano, nel retrobottega della loro farmacia, la chinina dalla corteccia dell’albero della Cinchona.

1852-1919 − Emil Fischer, nel 1895, isola la caffeina da estratti di pianta.

1854-1929 − Louis Lewin, farmacologo tedesco, studia e classifica le piante allucinogene, gli alcoli e altre sostanze psicoattive.

1855 − Friedrich Gaedcke isola la cocaina dalla Erythroxylon coca.

1900-1930

1915 − Fritz Haber (1868-1934), chimico tedesco, sviluppa i gas di cloro e cianuro, sostanze ustionanti usate nella prima guerra mondiale.

1925 − Il Protocollo di Ginevra vieta l’uso di armi chimiche. Nel 1993 il divieto è esteso anche alla produzione.

1929 − Il Ginger Jake, una bevanda alcolica prodotta illegalmente durante il proibizionismo contaminata con TOCP, causa la paralisi di circa 50.000 persone.

1938 − Gerhard Schrader, chimico tedesco, sintetizza accidentalmente i gas nervini sarin, tabun, soman e ciclosarin mentre prova a sviluppare gli insettici organofosforici.

1938 − Albert Hofmann sintetizza la dietilammide dell’acido lisergico (LSD). Nel 1943 Hoffman testa l’LSD su se stesso.

1940-1980

1939 − Viene sintetizzato il DDT, le cui proprietà insetticide sono scoperte dallo scienziato svizzero Paul H. Müller, a cui nel 1948 fu conferito il premio Nobel in Medicina. Il DDT viene messo al bando nel 1972.

1950 − La baia di Minimata (Giappone) viene contaminata da mercurio industriale con migliaia di adulti e bambini avvelenati dal consumo di pesce contenente metilmercurio.

1959-1960 − La tragedia del talidomide: nascono più di 10.000 bambini con malformazioni congenite legate all’uso di questo farmaco in gravidanza.

1962 − Negli Stati Uniti, la pubblicazione del libro Silent Spring diRachel Carson, pone l’accento sulla necessità di fermare l’uso indiscriminato di pesticidi e altre sostanze chimiche. Il libro ha avuto un’importante influenza nell’avvio della moderna tossicologia ambientale.

Anni Settanta – Avvelenamento da arsenico in Bangladesh: i pozzi scavati per fornire acqua potabile sono contaminati con arsenico. Milioni di individui risultano avvelenati.

1971 – Avvelenamento da mercurio in Iraq: semi di frumento contaminato con un fungicida a base di mercurio vengono consumati dagli iracheni con l’avvelenamento di circa 40.000 persone.

1976 – Seveso (Italia): fuoriuscita di una nube di diossina. La nube tossica investe una vasta area di terreni nei comuni limitrofi della bassa Brianza.

LA TOSSICOLOGIA COME SCIENZA E COME ARTE

Negli ultimi decenni, le aree d’interesse della tossicologia si sono ampliate enormemente ed è aumentato considerevolmente sia il numero di scienziati che si occupano di tossicologia, sia le conoscenze in questo settore. Sono state fondate apposite società scientifiche in quasi tutti i paesi industrializzati e sono stati istituiti organi di regolamentazione in cui la tossicologia gioca un ruolo di primo piano (Box 1.2). L’espansione della ricerca in ambito tossicologico e le importanti applicazioni nell’ambito della regolamentazione degli agenti chimici hanno anche determinato una trasformazione della disciplina. Da una scienza principalmente descrittiva, la tossicologia è ora una scienza applicata che incorpora e integra informazioni e metodologie che derivano da numerose altre discipline (Box 1.3). Oggigiorno, la tossicologia può essere considerata una scienza e un’arte. La tossicologia come scienza è rappresentata da quella parte della disciplina che si occupa di caratterizzare gli effetti negativi legati all’esposizione a un agente chimico, integrando tutte le informazioni scientifiche disponibili. La tossicologia come arte, invece, è quella parte della disciplina che, sulla base delle informazioni raccolte negli studi tossicologici su animali da esperimento o mediante modelli alternativi, stima il rischio dell’esposizione agli agenti tossici per l’uomo. Infatti, dimostrare che una sostanza produce una serie di effetti avversi in un determinato modello sperimentale è un fatto, una certezza (tossicologia come scienza), mentre sostenere che lo stesso effetto può essere prodotto nell’uomo è un’estrapolazione (tossicologia come arte). La valutazione del rischio associato alle sostanze di natura industriale, agli inquinanti atmosferici, ai residui di agenti chimici presenti negli alimenti e agli additivi alimentari rappresenta un’importante applicazione della tossicologia intesa come arte ed è molto rilevante nell’ambito della cancerogenesi. In realtà, la stima del rischio di cancro per l’uomo dai risultati di saggi biologici sui roditori richiede sia un’estrapolazio...