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Tossicologia generale e applicata ai farmaci
Lucio G. Costa, Walter Balduini
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Tossicologia generale e applicata ai farmaci
Lucio G. Costa, Walter Balduini
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Il volume illustra i principi generali della tossicologia, focalizzandosi in particolar modo sulle problematiche correlate al rischio derivante dall'esposizione ai farmaci.
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Information
Topic
MedicinaSubtopic
FarmacologiaSEZIONE
1
Tossicologia generale
Walter Balduini | CAPITOLO |
Principi generali di tossicologia | 1 |
Definizione e scopo
La tossicologia come scienza e come arte
Indirizzi e aree di specializzazione
Termini e definizioni
Xenobiotici, agenti tossici e tossine
Effetto tossico/TossicitĂ
Dose
Esposizione
Relazione dose-risposta
Relazioni dose-risposta quantali e graduali
Andamento delle curve dose-risposta
Curve dose-risposta per nutrienti essenziali
Ormesi
Parametri ricavabili dalle curve dose-risposta
Indice terapeutico e margine di sicurezza
Altri parametri ricavabili dalle curve dose-risposta
Potenza ed efficacia
Risposte prive di soglia
Bibliografia
DEFINIZIONE E SCOPO
Una definizione tradizionale della tossicologia è quella di âscienza dei veleniâ, dove un veleno è un agente che causa morte immediata o un danno permanente quando un individuo ne è esposto anche a piccole quantitĂ . Questa definizione è evoluta a mano a mano che la comprensione degli effetti tossici delle sostanze è aumentata e oggigiorno la tossicologia è definita come âuna scienza multidisciplinare che studia gli effetti avversi che gli agenti chimici possono produrre negli organismi viventiâ. Oltre agli effetti avversi degli agenti chimici, la tossicologia studia anche quelli indotti da fenomeni fisici, come radiazioni e rumore. La tossicologia studia questi effetti dal punto di vista qualitativo e quantitativo ponendo in relazione la tossicitĂ con lâentitĂ , la frequenza e la durata dellâesposizione. La tossicologia ha radici antiche (Box 1.1) ed è strettamente connessa alla medicina. La controparte della tossicologica in medicina è la farmacologia, che studia gli effetti benefici e avversi dei farmaci. Gli effetti avversi dei farmaci, chiamati collaterali, sono in realtĂ gli aspetti tossicologici o indesiderati che a volte si devono sopportare per avere i vantaggi legati al loro uso; i principi fondamentali su cui si basa la farmacologia sono molto simili a quelli della tossicologia.
BOX 1.1BREVE STORIA DELLA TOSSICOLOGIA
La tossicologia è una scienza antica, le cui origini possono essere rintracciate al tempo in cui lâuomo primitivo usava veleni ed estratti vegetali per cacciare, combattere e uccidere. Di seguito sono riportate le principali tappe ed eventi che hanno portato allo sviluppo della tossicologia come oggi la conosciamo.
AntichitĂ (3000 a.C.-90 d.C.)
2696 a.C. â Shen Nung (Cina) Noto per avere assaggiato 365 erbe e per essere morto avvelenato. Ă considerato il padre della medicina cinese.
1500 a.C. â Papiro di Ebers. Contiene numerose pagine riguardanti anatomia, fisiologia, tossicologia, formule magiche e trattamenti.
850 a.C. â Omero scrive dellâuso delle frecce avvelenate nei racconti epici dellâIliade e dellâOdissea.
460-377 a.C. â Ippocrate, un medico greco, sviluppa alcune tecniche di osservazione delle malattie e loro trattamento. Ă considerato il fondatore della medicina moderna.
131-63 a.C. â Re Mitridate VI. Nella speranza di sviluppare resistenza assume piccole quantitĂ di numerosi veleni fin dalla giovane etĂ . Da questo episodio deriva il termine âmitridaticoâ, che si riferisce alla somministrazione di sostanze tossiche in dosi progressivamente crescenti per creare nellâorganismo resistenze via via piĂš efficaci.
82 a.C. â L. Cornelio Sulla. Nel I secolo a.C. a Roma è emanata la Lex Cornelia de sicariis et veneficis, legge contro lâavvelenamento di persone o prigionieri che comprende il divieto di comprare, vendere o possedere veleni.
40-90 d.C. â Dioscoride, farmacologo e medico greco scrive il De Materia Medica, la base della farmacopea moderna.
Medio Evo
673 â Fu inventato il fuoco greco, un antico ânapalmâ fatto di nafta, calce, zolfo e nitrato di potassio.
994 â Avvelenamento da ergot per il consumo di grano e segale contaminati che causa circa 40.000 morti.
1135-1204 â Mosè Maimonid, filosofo e medico ebreo, scrive il Trattato sui veleni e i loro antidoti.
1193-1280 â Alberto Magno, frate domenicano, scrive sulla compatibilitĂ tra religione e scienza e isola lâarsenico.
1347-1351 â La peste bubbonica e la polmonite pestosa infesta lâEuropa causando un altissimo numero di vittime.
Rinascimento (XIV-XVI secolo)
1493-1541 â Paracelso (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim): ÂŤTutte le sostanze sono veleni; non ve nâè nessuna che non lo sia; è la dose che differenzia un veleno da un rimedioÂť.
Paracelso formula diverse teorie che sono ancora parte integrante della tossicologia e della farmacologia. Sostiene che la sperimentazione sia essenziale per studiare gli effetti delle sostanze chimiche e che è importante accertare la specificitĂ delle sostanze chimiche, i loro effetti terapeutici o tossici e distinguere tra le proprietĂ terapeutiche e quelle tossiche, che sono a volte indistinguibili, eccetto che per la dose. Introduce lâuso del mercurio come farmaco di scelta nel trattamento della sifilide, una pratica medica che lo renderĂ famoso e che sopravvivrĂ per oltre 300 anni.
1494-1555 â Giorgio Agricola scrive il De Re Metallica, pubblicato nel 1556, il trattato piĂš completo sulle attivitĂ minerarie e metallurgiche.
1640 â William Piso, in Brasile, studia gli effetti del Cephaelis Ipecacuanha, un emetico.
1682 â Re Luigi XIV decreta che agli speziali venga proibito vendere arsenico o sostanze velenose tranne che a persone conosciute.
Settecento
1673-1754 â Richard Meade scrive I meccanismi dei Veleni, dove descrive i veleni dei serpenti e di altri animali e delle piante.
1700 â Nel Devonshire (Inghilterra) si osserva unâelevata incidenza di coliche da piombo dovute a ingestione di sidro contaminato (coliche di Devonshire).
1701 â John Jones (medico inglese) scrive Rivelati i Misteri dellâOppio in cui sono descritti numerosi trattamenti per lâoppio e la sua dipendenza.
1714-1788 â Percivall Pott, medico inglese, scopre che il catrame causa tumori allo scroto negli spazzacamini.
1742-1760 â Carl Wilhelm Scheele, farmacista e chimico svedese, scopre lâossigeno, il bario, il cloro, il manganese e il cianuro.
1767 â Felice Fontana, chimico e fisiologo italiano, studia i serpenti velenosi e caratterizza gli effetti del veleno di vipera sul sangue.
1783-1841 â Friedrich Serturner, nel 1803, isola un alcaloide dai semi dellâoppio. Lo chiama âmorfinaâ, da Morfeo, il dio greco dei sogni.
1783-1855 â Francoise Magendie scopre lâemetina e studia gli effetti della stricnina e del cianuro. Ă considerato il padre della farmacologia sperimentale.
1787-1853 â Matteo J.B. Orfila, un medico spagnolo che lavorava presso lâUniversitĂ di Parigi, inizia a utilizzare reperti autoptici e analisi chimiche come prova legale di avvelenamento e pone le fondamenta della tossicologia forense. Nel 1813 pubblica Traite des Poisons, che descrive i sintomi da avvelenamento.
Ottocento
1812-1888 â Ascanio Sobrero, un chimico italiano, nel 1847 scopre la nitroglicerina, un potente esplosivo e vasodilatatore. Alfred Nobel fu un suo studente.
1813-1878 â Claude Bernard, fisiologo francese, individua il sito di azione dei curari e studia gli effetti del monossido di carbonio. Il suo trattato Introduction Ă lâetude de la mĂŠdicine expĂŠrimentale ha dato inizio alla moderna tossicologia.
1820 â Joseph Caventou e Pierre Pelletier, farmacisti francesi, isolano, nel retrobottega della loro farmacia, la chinina dalla corteccia dellâalbero della Cinchona.
1852-1919 â Emil Fischer, nel 1895, isola la caffeina da estratti di pianta.
1854-1929 â Louis Lewin, farmacologo tedesco, studia e classifica le piante allucinogene, gli alcoli e altre sostanze psicoattive.
1855 â Friedrich Gaedcke isola la cocaina dalla Erythroxylon coca.
1900-1930
1915 â Fritz Haber (1868-1934), chimico tedesco, sviluppa i gas di cloro e cianuro, sostanze ustionanti usate nella prima guerra mondiale.
1925 â Il Protocollo di Ginevra vieta lâuso di armi chimiche. Nel 1993 il divieto è esteso anche alla produzione.
1929 â Il Ginger Jake, una bevanda alcolica prodotta illegalmente durante il proibizionismo contaminata con TOCP, causa la paralisi di circa 50.000 persone.
1938 â Gerhard Schrader, chimico tedesco, sintetizza accidentalmente i gas nervini sarin, tabun, soman e ciclosarin mentre prova a sviluppare gli insettici organofosforici.
1938 â Albert Hofmann sintetizza la dietilammide dellâacido lisergico (LSD). Nel 1943 Hoffman testa lâLSD su se stesso.
1940-1980
1939 â Viene sintetizzato il DDT, le cui proprietĂ insetticide sono scoperte dallo scienziato svizzero Paul H. MĂźller, a cui nel 1948 fu conferito il premio Nobel in Medicina. Il DDT viene messo al bando nel 1972.
1950 â La baia di Minimata (Giappone) viene contaminata da mercurio industriale con migliaia di adulti e bambini avvelenati dal consumo di pesce contenente metilmercurio.
1959-1960 â La tragedia del talidomide: nascono piĂš di 10.000 bambini con malformazioni congenite legate allâuso di questo farmaco in gravidanza.
1962 â Negli Stati Uniti, la pubblicazione del libro Silent Spring diRachel Carson, pone lâaccento sulla necessitĂ di fermare lâuso indiscriminato di pesticidi e altre sostanze chimiche. Il libro ha avuto unâimportante influenza nellâavvio della moderna tossicologia ambientale.
Anni Settanta â Avvelenamento da arsenico in Bangladesh: i pozzi scavati per fornire acqua potabile sono contaminati con arsenico. Milioni di individui risultano avvelenati.
1971 â Avvelenamento da mercurio in Iraq: semi di frumento contaminato con un fungicida a base di mercurio vengono consumati dagli iracheni con lâavvelenamento di circa 40.000 persone.
1976 â Seveso (Italia): fuoriuscita di una nube di diossina. La nube tossica investe una vasta area di terreni nei comuni limitrofi della bassa Brianza.
LA TOSSICOLOGIA COME SCIENZA E COME ARTE
Negli ultimi decenni, le aree dâinteresse della tossicologia si sono ampliate enormemente ed è aumentato considerevolmente sia il numero di scienziati che si occupano di tossicologia, sia le conoscenze in questo settore. Sono state fondate apposite societĂ scientifiche in quasi tutti i paesi industrializzati e sono stati istituiti organi di regolamentazione in cui la tossicologia gioca un ruolo di primo piano (Box 1.2). Lâespansione della ricerca in ambito tossicologico e le importanti applicazioni nellâambito della regolamentazione degli agenti chimici hanno anche determinato una trasformazione della disciplina. Da una scienza principalmente descrittiva, la tossicologia è ora una scienza applicata che incorpora e integra informazioni e metodologie che derivano da numerose altre discipline (Box 1.3). Oggigiorno, la tossicologia può essere considerata una scienza e unâarte. La tossicologia come scienza è rappresentata da quella parte della disciplina che si occupa di caratterizzare gli effetti negativi legati allâesposizione a un agente chimico, integrando tutte le informazioni scientifiche disponibili. La tossicologia come arte, invece, è quella parte della disciplina che, sulla base delle informazioni raccolte negli studi tossicologici su animali da esperimento o mediante modelli alternativi, stima il rischio dellâesposizione agli agenti tossici per lâuomo. Infatti, dimostrare che una sostanza produce una serie di effetti avversi in un determinato modello sperimentale è un fatto, una certezza (tossicologia come scienza), mentre sostenere che lo stesso effetto può essere prodotto nellâuomo è unâestrapolazione (tossicologia come arte). La valutazione del rischio associato alle sostanze di natura industriale, agli inquinanti atmosferici, ai residui di agenti chimici presenti negli alimenti e agli additivi alimentari rappresenta unâimportante applicazione della tossicologia intesa come arte ed è molto rilevante nellâambito della cancerogenesi. In realtĂ , la stima del rischio di cancro per lâuomo dai risultati di saggi biologici sui roditori richiede sia unâestrapolazio...