Manuale di chimica farmaceutica

Progettazione, meccanismo d'azione e metabolismo dei farmaci

Mark W. Holladay, Richard B. Silverman

• Publisher: Edra
• Year: 2015
• ISBN:
  9788821439353
• Topic: Medicina
• Subtopic: Farmacologia

Questo volume affronta lo studio della Chimica Farmaceutica con una visione originale e unica, ponendo l'accento sui principi generali che guidano la progettazione di farmaci e analizzandone il loro meccanismo d'azione da un punto di vista chimico organico. L'intento di questo volume è far adottare al lettore/studente un approccio razionale ai processi chimici che regolano l'azione dei farmaci in modo da comprendere il funzionamento dei farmaci a livello molecolare.

Capitolo 1

Introduzione

1. 1.1.Panoramica
2. 1.2.Farmaci scoperti in modo non programmato
3. 1.2.1.Folclore chimico farmaceutico
4. 1.2.2.Scoperta delle penicilline
5. 1.2.3.Scoperta del Librium
6. 1.2.4.Scoperta di farmaci a seguito di studi di metabolismo
7. 1.2.5.Scoperta di farmaci a seguito di studi clinici
8. 1.3.Panoramica della moderna progettazione del farmaco
9. 1.3.1.Panoramica dei bersagli farmaceutici
10. 1.3.2.Identifi cazione e validazione dei bersagli farmaceutici
11. 1.3.3.Alternative alla scoperta basata su bersagli farmaceutici
12. 1.3.4.Scoperta del lead
13. 1.3.5.Modifi ca del lead (Ottimizzazione del lead)
14. 1.3.5.1.Potenza
15. 1.3.5.2.Selettività
16. 1.3.5.3.Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME)
17. 1.3.5.4.Situazione della proprietà intellettuale
18. 1.3.6.Sviluppo di un farmaco
19. 1.3.6.1.Sviluppo preclinico
20. 1.3.6.2.Sviluppo clinico (Studi clinici umani)
21. 1.3.6.3.Approvazione regolatoria alla commercializzazione
22. 1.4.Riepilogo
23. 1.5.Letture consigliate
24. 1.6.Domande

1.1. PANORAMICA

La chimica farmaceutica è la scienza che si occupa della scoperta e della progettazione di nuovi agenti terapeutici, chimici o biochimici, e del loro sviluppo in farmaci utili. Le medicine sono le sostanze impiegate per il trattamento delle malattie. I farmaci sono le molecole usate come medicine o come componenti di medicine per diagnosticare, curare, lenire, trattare o prevenire la malattia.^[1] La chimica farmaceutica può implicare l’isolamento di prodotti naturali o la sintesi di nuove molecole; l’indagine delle relazioni tra la struttura dei prodotti naturali o sintetici e le loro attività biologiche; la delucidazione delle loro interazioni con recettori di vario tipo, includendo enzimi e DNA; la valutazione delle loro caratteristiche di assorbimento, trasporto e distribuzione; lo studio delle trasformazioni metaboliche di questi prodotti in altri prodotti e la loro escrezione e tossicità. I metodi moderni per la scoperta di nuovi farmaci si sono enormemente sviluppati a partire dagli anni Sessanta del Novecento, parallelamente agli straordinari progressi della chimica organica, della chimica analitica, della chimica fisica, della biochimica, della farmacologia, della biologia molecolare e della medicina. Per esempio, la genomica e la proteomica sono divenute sempre più importanti come metodi per l’identificazione di nuovi bersagli farmaceutici. La genomica^[2] riguarda lo studio del genoma (complesso dei geni) di un organismo per identificare importanti geni-bersaglio e importanti prodotti genici (proteine espresse dai geni). La proteomica riguarda la caratterizzazione di nuove proteine o l’abbondanza delle proteine del proteoma (tutte le proteine espresse dal genoma) di un organismo^[3] allo scopo di determinarne struttura e/o funzione, spesso per confronto con proteine note.

Oggi la messa in atto di strumenti moderni per l’esecuzione di una razionale progettazione del farmaco è intensamente perseguita nei laboratori delle industrie farmaceutiche e biotecnologiche nonché nelle istituzioni accademiche e negli istituti di ricerca. La chimica, e specialmente la chimica organica, è al centro di questi sforzi che spaziano dall’applicazione di principi fisici per influenzare la localizzazione e la durata di un farmaco nell’organismo, alla comprensione di quello che il corpo fa al farmaco per eliminarlo dal sistema, e ai processi di sintesi organica usati per preparare un nuovo prodotto da saggiare, dapprima in piccole quantità (milligrammi) e, infine, in caso di risultati positivi, in scala di molti kilogrammi.

Prima di tutto è però necessario rilevare che in genere non sono i farmaci a essere scoperti. Quello che più probabilmente è scoperto è il prodotto lead (o “lead”). Il lead è un composto prototipo che ha varie buone caratteristiche, inclusa l’attività biologica o farmacologica desiderata, ma che può presentare caratteristiche indesiderabili quali, per esempio, notevole tossicità, varie altre attività biologiche, difficoltà di assorbimento, insolubilità o problemi di metabolismo. La struttura del prototipo è successivamente modificata sinteticamente per amplificare l’attività desiderata e ridurre al minimo o eliminare le proprietà indesiderate fino a identificare un candidato farmaco (“drug candidate”), ovvero un composto meritevole di essere valutato in studi biologici e farmacologici estensivi e successivamente sviluppare un farmaco clinico (“clinical drug”), ovvero un composto pronto per studi clinici.

I capitoli di questo libro descrivono molti aspetti importanti della moderna scoperta razionale del farmaco, insieme alla chimica organica che è alla base della loro comprensione. Questo capitolo, allo scopo di presentare un’anteprima di quanto sarà sviluppato più avanti e per aiutare a contestualizzarlo, fornisce una visione generale della moderna scoperta razionale del farmaco con riferimenti ai capitoli successivi dove si potranno trovare discussioni più dettagliate. Prima di lanciarci nella descrizione generale dei moderni metodi di scoperta razionale di un farmaco vediamo brevemente alcuni esempi di farmaci la cui scoperta non è dipesa da una progettazione razionale, ma da circostanze fortuite o osservazioni illuminanti.

1.2. FARMACI SCOPERTI IN MODO NON PROGRAMMATO

1.2.1. Folclore chimico farmaceutico

La chimica farmaceutica, nella sua forma più primitiva, è stata praticata per diverse migliaia di anni. L’uomo ha cercato cure per le malattie, masticando erbe, bacche, radici e cortecce. Alcuni di questi primi esperimenti clinici ebbero successo; tuttavia i costituenti attivi di queste fonti naturali sono rimasti ignoti fino agli ultimi 100-150 anni. I documenti scritti più antichi delle culture cinese, indiana, sudamericana e mediterranea descrivevano gli effetti terapeutici di vari preparati vegetali^[4-6]. Si ritiene che un’antologia salutistica cinese chiamata Nei Ching sia stata scritta dall’Imperatore Giallo nel tredicesimo secolo a.C., anche se alcuni ritengono che sia stata retrodatata dai compilatori del terzo secolo [N.d.C.: tra il 206 a.C. e il 25 d.C. da Huang Ti Nei Ching Su Wen recensito da J.B. DeC. M. Saunders Calif. Med. 107 (1967)125-26].^[7] Gli Assiri hanno descritto in 660 tavolette di creta 1000 piante medicinali usate tra il 1900 e il 400 a.C.

Due delle medicine più antiche sono state descritte 5100 anni fa dall’imperatore cinese Shen Nung nel suo erbario chiamato Pen Ts’ao^[8] Una di queste, chiamata Ch’ang Shan, è la radice della Dichroa febrifuga, ed è prescritta per il trattamento di stati febbrili. Questa pianta contiene alcaloidi che oggi sono impiegati nel trattamento della malaria. Un’altra pianta chiamata Ma Huang (oggi nota come Ephedra sinica) era usata come stimolante cardiaco, diaforetico (induttore della sudorazione) ed era raccomandata per il trattamento dell’asma e della febbre da fieno e per la congestione nasale e toracica. Oggi sappiamo che contiene due costituenti attivi: l’efedrina, un farmaco usato come stimolante, soppressore dell’appetito, decongestionante e agente ipertensivo, e la pseudoefedrina, usata come decongestionante dei seni nasali e stimolante. Pseudoefedrina cloridrato (1.1) è contenuta in molti decongestionanti nasali che non necessitano di ricetta medica come per esempio nel Sudafed. Efedra, l’estratto da E. sinica, è anche usato (imprudentemente) da alcuni culturisti fisici e praticanti di sport di resistenza per le sue proprietà di promozione della termogenesi (utilizzo del grasso) a seguito del rilascio degli acidi grassi dalle cellule di deposito con conseguente rapida conversione del grasso in energia. L’estratto di Efedra tende ad aumentare la forza contrattile delle fibre muscolari, cosa che permette ai culturisti di lavorare più intensamente con pesi maggiori.

Teofrasto nel terzo secolo a.C. cita il succo del papavero da oppio come agente analgesico e nel decimo secolo a.C. Rhazes (Persia) aveva introdotto le pillole di oppio come rimedio per le tossi, i disordini mentali, dolori cronici e acuti. Il papavero da oppio, Papaver somniferum, contiene morfina (1.2), u...